本文来源：中华神经科杂志, 2023,56(11) : 1213-1216. 本文作者：王小姗 李亦涵 李明昊 李炎章 癫痫是脑部神经元异常放电引起的短暂脑功能障碍，表现为突然发作的肢体抽搐、意识障碍、认知以及行为异常等症状，常常反复发作。认知障碍是指患者在记忆能力、言语理解功能、执行操作能力等一系列功能中存在一项或多项受损。目前有60%~70%的慢性癫痫患者合并认知功能障碍。就目前而言，癫痫患者的首选治疗方案仍然是以抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASM）为主的内科保守治疗。而部分ASM可能会对癫痫患者的认知功能产生不利影响，且不同ASM的作用机制不同，其所致认知障碍的形式、严重程度也不尽相同。我们总结了ASM相关认知功能受损可能的机制，并对不同人群ASM的合理选择以及有关认知损害的预防提供合理策略，以期最小化癫痫患者药物相关认知功能障碍的风险，为癫痫患者临床个体化治疗提供相关指导依据。 一、ASM应用对于癫痫患者认知功能影响的临床现状 总体而言，ASM是通过抑制神经元的兴奋性来控制异常放电，从而达到抗癫痫发作的效果。不同ASM由于其抗癫痫发作的机制不同，其对认知功能的影响也不尽相同。 第一代ASM一般是指20世纪80年代之前应用的药物，代表性药物有苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸钠等。前两者是早期应用于癫痫临床治疗的药物，但许多临床研究结果表明二者对患者认知功能的损害尤为严重，其口服片剂现已较少使用。卡马西平与丙戊酸钠抗癫痫作用效果明确，是传统ASM中目前仍应用于一线治疗的药物。在第一代ASM中，卡马西平较丙戊酸钠对于认知功能的不良反应相对小，尽管单药、低剂量服用丙戊酸钠对患者认知功能造成的影响较小，但是如果长期大剂量服用会影响癫痫患者的注意力和记忆力，且有致丙戊酸钠脑病可能。 第二代ASM又称新型ASM，我国临床常用的主要包括托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、唑尼沙胺等。在第二代ASM中，托吡酯被公认为对认知功能的不良影响最大，主要表现为注意力缺陷、记忆力与处理速度下降。因此，癫痫患者在应用托吡酯治疗时应常规密切监测血药浓度以及认知功能水平。奥卡西平的主要药物机制为通过阻断钠离子和钙离子通道发挥抗癫痫作用，目前研究认为在病程中奥卡西平与认知功能的受损无显著相关性。由于乙琥胺未进入我国市场，拉莫三嗪与丙戊酸钠是我国临床中治疗儿童失神癫痫的一线用药，且有研究结果表明拉莫三嗪的治疗疗效与丙戊酸钠相当，远期不良反应更小。拉莫三嗪与左乙拉西坦均属于广谱ASM，被广泛认为对儿童及青少年癫痫患者的认知功能有较积极的影响，且妊娠期使用也较安全。但拉莫三嗪可能会导致严重的皮疹及过敏性免疫反应，故需严格小剂量起始并密切随访，逐渐滴定至有效剂量。唑尼沙胺是一种合成磺胺类药物，常用于肌阵挛发作及全面强直阵挛发作的二线治疗。在一项回顾性研究中，使用唑尼沙胺的患者仅出现了执行功能下降，且在停药后可以逆转。因唑尼沙胺不良反应较少，且每日可1~2次服药，患者对药物依从性较高，临床使用频率在逐渐升高。 目前国内常用的第三代ASM主要包括拉考沙胺、吡仑帕奈等。拉考沙胺的作用机制是选择性增强电压门控钠通道的慢失活，不影响生理静息状态下神经元的功能。大多数研究者认为拉考沙胺对于癫痫患者认知功能出现不良事件的风险较低。对于老年癫痫患者，拉考沙胺对认知功能尤其在执行功能方面有积极影响。吡仑帕奈为非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸受体拮抗剂，由于其特殊作用机制为ASM的联合使用提供了更多的选择。2018年美国神经病学学会联合美国癫痫协会更新了相关指南，将吡仑帕奈作为成人耐药性局灶性癫痫添加治疗的A级推荐。吡仑帕奈对于抗癫痫效果确切，耐受性良好，对于认知功能的负面影响不明显，但可出现情绪相关的不良反应。既往有合并精神症状的患者在其治疗下出现精神症状的风险更大，如易激惹、攻击行为等。 二、ASM影响认知功能受损的可能机制 GABA抑制性神经递质与谷氨酸兴奋性神经递质失衡被认为是癫痫发作的主要机制之一。谷氨酸能神经递质是人脑中含量最高的神经递质，其释放增加可以降低神经元的兴奋阈值，从而诱使癫痫发作。奥卡西平、拉莫三嗪、拉考沙胺等药物均可结合谷氨酸受体发挥抗癫痫作用。既往研究发现，谷氨酸能神经递质功能减退是造成认知功能减退及精神分裂症的重要原因，药物抑制谷氨酸能神经通路也可能对患者造成上述相似影响。而GABA是一种抑制性的神经递质，在皮质、海马、基底神经节、脑干、嗅球等区域高表达，作用是调节神经环路，并参与神经细胞的代谢，对神经发育也有重要作用。苯巴比妥、托吡酯等ASM的部分机制是通过增加突触间GABA的浓度以抑制癫痫发作。研究结果表明，参与GABA通路调节的ASM比以阻止钠通道为作用机制的ASM更有可能造成患者认知功能损害，尤其是在注意力和警觉方面，其原因可能是高GABA浓度负荷影响了认知功能相关神经环路的形成，扰乱了前内侧额叶、海马等重要脑区域的工作状态。 许多ASM如苯巴比妥、卡马西平具有肝酶诱导作用，可以加快肝脏对血液中激素的灭活作用，还可以通过神经递质直接影响下丘脑与垂体的内分泌功能。ASM同样会影响患者体内甲状腺素水平，对婴幼儿的生长发育尤其是智力发育有重要影响。此外，长期服用ASM可能会影响叶酸代谢，导致患者血清、红细胞叶酸浓度降低。而低水平的叶酸影响中枢神经细胞甲基化，不利于神经发育，可引起患儿脑发育迟滞，进而影响癫痫患儿的智商水平。 为控制癫痫发作，大部分ASM会直接或间接地降低致痫相关神经元的兴奋性，也不可避免地降低了正常神经元的兴奋性。这类现象在多药联用时更为显著，每增加一种药物，患者出现认知障碍的风险都会上升。ASM对于认知功能损伤的机制复杂，目前的研究大多聚焦于相应药物对应的离子通道及谷氨酸与GABA失衡机制探索，其神经网络、药理毒理学及更深层次的相关机制仍待发掘。 三、不同人群ASM的合理使用及认知受损的预防策略 在临床确诊癫痫且发作风险高时，应尽快开始ASM治疗，并注意安全规范用药以及个体化用药原则。尤其应重视对孕妇、儿童及老年群体的认知功能保护，避免药物影响胎儿及儿童神经功能发育、加重老年人神经退行性改变。 ASM对孕妇及新生儿可能造成的不良影响主要有药物致畸、产科疾病以及新生儿认知障碍。造成癫痫产妇子女认知障碍的主要危险因素包括ASM的暴露量、癫痫的发作频率和孕妇智商及受教育程度。妊娠期间心输出量与血容量显著增加、胃排空延迟及肝酶活性改变，这些因素会造成ASM的药代动力学显著波动、血药浓度下降，且以妊娠中晚期为著。在使用药代动力学变化较大的ASM如拉莫三嗪、左乙拉西坦与奥卡西平时，应适当提高血药浓度的检测频率，减低妊娠期间发作风险。妊娠最后3个月的ASM暴露对新生儿认知功能的影响最为显著，在妊娠晚期尤应严格把控药物剂量。值得注意的是，丙戊酸钠可增加轻度子痫前期的患病风险，造成新生儿先天畸形，在妊娠期间应避免使用。 就儿童而言，因癫痫或药物治疗造成的认知、精神障碍可造成一生的社会功能受损，保护其神经发育及认知功能可能比控制癫痫发作更有意义。由于拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦可能对认知功能的影响轻微或甚至可能有益于认知功能，临床常选择上述药物治疗儿童癫痫。托吡酯对癫痫患儿的记忆力、注意力、语言功能等方面都具有不良影响，合并神经发育迟滞的患儿应避免使用。儿童癫痫患者常合并孤独症、孤独症谱系障碍、精神障碍等疾病，在诊疗过程中应强调多学科的联合，个体化用药，避免使用可能加重这些疾患的ASM。因第三代ASM问世时间短，目前仅拉考沙胺与吡仑帕奈进入国内市场，儿童相关的用药经验不足。因上述2种药物具有独特的抗癫痫作用机制，未来具有良好的应用前景，仍需高质量的临床研究来确认其与儿童认知功能的关系。 对于老年患者，已有研究结果表明老年人首次癫痫发作后2年内再发风险显著高于中青年群体，推荐在首次癫痫发作后即启用ASM。其次，老年人易合并多种基础疾病，应强调个体化用药，充分评估可能发生的药物相互作用及不良反应。ASM对老年人认知功能的影响比青年人更加明显，这可能是由于神经胶质细胞功能减退、神经元更易受到氧化应激损伤等原因。相较于年龄、发作频率等因素，药物联合治疗对老年患者的认知损害非常明显，因此推荐非耐药性癫痫的老年患者尽量使用单药治疗。拉考沙胺与吡仑帕奈作为第三代ASM，由于其特殊的作用机制，不良反应较少，对认知功能的影响更小，故更适宜老年人使用。 四、总结与展望 绝大部分研究证明了大剂量、多药联合的治疗手段会影响癫痫患者的认知功能。然而，对于癫痫患者来说，长期服用ASM是控制癫痫发作的绝对基础。这需要我们深入了解不同群体的癫痫患者认知功能受损发生与发展的机制，在癫痫控制的前提下选用个体化治疗方案，最小化认知功能障碍的风险。未来仍需大样本、多中心的临床试验来明确癫痫患者认知功能障碍的发病率，以及不同药物对于认知功能的影响，建立稳定的癫痫与认知功能障碍预测模型，同时仍应多元化揭示癫痫合并认知功能障碍的发生机制，以及不同ASM对于认知功能障碍发生发展的机制，从而为针对不同治疗靶点ASM的研发提供理论依据，进一步改善癫痫患者未来的生活质量。 本文编辑：郑晴