这是一项在2022年欧洲肝脏研究年会（EASL2022，2022年6月22日至25日英国伦敦举行）最后一天更新的研究进展，本研究由英国葛兰素史克公司资助（218363）。

乙肝在研新药Bepirovirsen，开发PK/PD模型，提供3期决策有用工具

该研究题为：Bepirovirsen对慢性乙肝受试者的乙肝表面抗原和丙氨酸转氨酶变化同时影响的机制药代动力学（PK）/药效学（PD）模型：2b期分析为3期决策提供依据。

Bepirovirsen (BPV，GSK3228836，GSK836) 是一种抑制乙肝表面抗原（HBsAg）产生的反义寡核苷酸（ASO），目前正开发用于治疗慢性乙肝患者（CHB）的临床试验中，目的是实现功能性治愈HBV（即停止治疗后持续的病毒抑制）。

使用 BPV 治疗后，往往在丙氨酸转氨酶 (ALT) 短暂升高之前，就能够经常观察到乙肝表面抗原的水平下降或两种情况同时出现；这表明，免疫介导的受感染肝细胞的清除增加和随后的 ALT 释放。研究人员开发了一种药代动力学（PK）/药效学（PD）模型，以描述 BPV 全身暴露的时间过程及其对 HBsAg 和 ALT 变化的影响，并确定其可能作为暴露和治疗反应的预测因子的患者特征。

PK、HBsAg 和 ALT数据来自健康志愿者的 1 期研究（GSK 213725）（n=28，剂量范围为75-450 mg ）、2a期在CHB受试者中的研究（GSK 205695）和 2b期在CHB受试者中的研究（GSK 209668）（n=31和455，剂量分别为150或300 mg）。

在 1 期和 2a期研究中，采用 BPV 皮下注射长达4周，在 2b期研究中为 12 或 24 周。在开发 PK/PD模型中，为了预测治疗前后完整的 HBsAg 曲线谱，研究人员使用基于可能性的方法估计了低于定量下限 (LLOQ, <0.05 IU/mL) 的 HBsAg 水平。实施持续病毒抑制的阈值以反映在研究结束时，如果受试者的预测 HBsAg 水平低于阈值，实现并维持 HBsAg水平低于LLOQ (BLQ) 的可能性增加。

探索了对ALT的直接和间接药物作用以描述ALT升高。间接作用是通过减少 HBsAg 驱动的，导致免疫介导的肝细胞衰老和随后的ALT释放。使用开发的PK/PD模型，评估了BPV负荷剂量（LD）以及基线受试者特征（如人口统计学、HBsAg、HBeAg、基因型）对Bepirovirsen治疗反应的影响。

结果表明，该模型准确地捕捉了BPV暴露、HBsAg 和 ALT变化的时间过程，以及分别在治疗结束和研究结束时达到和维持 BLQ HBsAg 水平的受试者百分比。ALT的升高主要是由 HBsAg抑制驱动的，而不是直接的药物作用引起的，且基线HBsAg被确定为是治疗反应的一个重要预测因子。模型结果显示，在治疗前两周加入LD没有显著的疗效获益，也没有基于核苷（酸）类似物（NAs）共同给药的暴露-反应关系的差异。

综上所述，研究人员认为，本研究中开发的该模型，即PK/PD模型为告知有关3期试验设计、剂量选择、治疗持续时间和患者群体等关键决策提供了有用工具。

小番健康结语：这应该是第一次看到为在研乙肝新药Bepirovirsen (GSK836）开发PK/PD模型以推进至第3期研究。开发该模型的意义在于为今后进入3期试验设计等重要决策提供工具，但目前GSK836的其余两项2b期 B-Clear 研究的中期进展还在持续评估中，目前为止，已发布的另外两项进展也和本研究结果也是积极的。

另外两项研究，即Bepirovirsen在CHB中接受稳定核苷类治疗的疗效与安全性：随机 2b期 B-Clear 研究中期结果和 Bepirovirsen在未接受稳定核苷类治疗的CHB中疗效与安全性：随机 2b期 B-Clear 研究中期结果，也在2022年欧肝会与会的最后一天和本研究一起更新出来，目前为止，另外两项研究在安全性方面，也未出现安全性信号，正在评估反应持久性，研究还在进行中。它们的完整数据，我们后续会单独详细更新。