编者按

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是危害全球人类健康的世界性公共卫生问题之一。最大限度地长期抑制HBV复制是慢性乙型肝炎（CHB）治疗的重要目标。但随着人们对疾病更深层次的认识和血清HBV DNA检测灵敏度的不断提升，临床发现部分患者经一线核苷（酸）类似物（NAs）规范治疗48~96周后，血清HBV DNA虽低于2000 IU/mL，但持续或间歇地高于检测下限（10~20 IU/mL），这种情况临床定义为低病毒血症状态（LLV）。LLV是CHB抗病毒治疗的热点问题，与更高的耐药、肝纤维化、终末期肝病以及肝细胞癌（HCC）发生风险相关。近日，在山东省济南市举办的首届黄河消化病大会病毒性肝炎论坛上，四川大学华西医院陈恩强教授针对近年来有关LLV的研究进展与临床对策进行了的精彩报告，现将内容整理如下，以飨读者。

LLV的概念是2009年由Cohen C在HIV感染患者抗病毒治疗中所提出。最大限度地长期抑制HBV复制是实现CHB抗病毒治疗终极目标的前提。真实世界研究提示，即使使用一线NAs进行抗病毒治疗，20%~40%的患者仍会发展为LLV。

学术界目前对LLV尚无统一的定义。我国最新2022年版慢性乙肝防治指南将接受一线NAs治疗且依从性好的CHB患者，若治疗48周及以上，外周血仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/mL者定义为LLV；而2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南则将LLV患者的血清HBV DNA水平定义在10~2000 IU/mL之间（治疗48周及以上）。需要注意的是，国内外指南关于LLV定义共同点在于均接受一线NAs治疗且强调抗病毒依从性好，不同点在于名称不统一、监测的时间点不同和血清HBV DNA最低检测下限值不同。

除此之外，临床医生需要注意LLV与部分病毒学应答（PVR）二者定义上的区别，后者指依从性良好的患者在接受至少48周NAs治疗后，血清HBV DNA下降超过1 log10 IU/mL，但结果仍为阳性。国内部分专家于2021年在《临床肝胆病杂志》发表文章，建议将LLV分为持续性和间歇性两类。持续性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少2次，每次间隔3~6个月，血清HBV DNA均为阳性，但均<2000 IU/mL；间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少3次，每次间隔3~6个月，HBV DNA呈间歇性阳性，但<2000 IU/mL。

随着HBV DNA定量检测技术的不断革新，检测下限不断降低，既往已获得病毒学应答者，现阶段也可能被定义为LLV。卢建华等对49例CHB患者141份采用普通PCR检测结果为阴性（<500 IU/mL）标本进一步采用高敏HBV DNA进行定量检测，结果显示45%的样本血清HBV DNA>20 IU/mL。陈恩强教授团队的一项回顾性-前瞻性队列，以2020年11月至2023年11月于华西医院肝炎门诊就诊的454例接受一线NAs抗病毒治疗48周及以上，且非高敏HBV DNA<100 IU/mL的CHB患者为研究对象，采用雅培公司生产的HBV DNA定量检测试剂盒（检测下限为10 IU/mL）进一步检测血清HBV DNA水平后发现，首次高敏HBV DNA检测结果介于10~2000 IU/mL的患者比例在28.2%，连续两次高敏HBV DNA>10 IU/mL的患者比例为10.8%。

LLV的诊断需排除依从性问题、HBV耐药突变和检测污染等问题。一项研究对894例连续接受ETV治疗的初治CHB成年患者的数据进行回顾性分析发现，男性、HBeAg阳性、高病毒载量及依从性差者更易发生LLV。陈恩强教授团队的研究结果显示：抗病毒治疗前HBeAg阳性是LLV发生的独立危险因素，而接受TAF抗病毒治疗和抗病毒疗程≥36个月是降低LLV发生的保护因素。

CHB患者在抗病毒治疗过程中出现LLV会导致耐药风险增加、病毒学突破、促进肝纤维化、肝硬化进展、HCC风险增加和影响HCC生存率的一系列临床危害。

一项回顾性队列纳入875例接受恩替卡韦（ETV）单药治疗的CHB患者，比较维持病毒学缓解（MVR）和LLV患者的HCC风险。中位随访4.5年（范围：1.0~8.7年），85例（9.7%）患者确诊HCC；与MVR相比，LLV患者发生HCC的风险更高。在肝硬化患者中，LLV患者的HCC风险显著高于MVR患者（HR=2.20）

来自重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授团队2021年发表在J Clin Transl Hepatol杂志的研究结果提示，LLV患者终末期肝病（失代偿期肝硬化和HCC）的累积发生率明显高于MVR患者；肝硬化患者发生LLV后终末期肝病的发生率也较MVR患者高；各种预测模型也显示，LLV组患者发生肝癌的可能性较MVR组大。这些研究结果均提示在临床实践中应重视LLV的管理。韩国Tae-Se Kim教授团队2019年在J Gastroenterol Hepatol杂志上发表的一项对565例确诊HCC时存在LLV的HBV-HCC患者进行长期随访的结果，伴LLV的HCC患者5年长期生存率低于MVR患者（67.3% vs. 74.3%）。

LLV对于那些未接受抗病毒治疗的CHB患者临床结局影响目前尚存在争论。2023年Daniel Q Huang等在Hepatology杂志发表的一项全球多中心研究结果提示，在肝硬化患者中，与自发性MVR和抗病毒治疗后获得MVR相比，未经治疗的LLV与疾病进一步进展风险无关。同年，Jiwon Yang等在Am J Gastroenterol发表研究提示，与HBV DNA检测不到的肝硬化相比，伴有LLV的代偿期肝硬化患者发生HCC的风险明显更高，对于这些患者应建议进行抗病毒治疗。

事实上，对于未接受抗病毒治疗的CHB患者，血清HBV DNA<2000 IU/mL但结果阳性的患者是否需要进行抗病毒治疗国内外指南尚无统一建议，仍需对病情严重程度和抗病毒治疗可能获益等进行全面评估后再做决定。

鉴于LLV可能给肝病患者带来疾病进展和增加HCC发生风险等一系列的不良临床影响，目前对出现LLV后是否需要调整以及如何调整原治疗方案仍是国内外的临床研究热点。尽管2018年AASLD指南对接受一线NAs单药治疗96周后存在持续LLV的CHB患者未建议更换治疗方案，但我国2022版慢性乙肝防治指南建议在排除依从性和检测误差后应考虑调整治疗方案。

依从性是影响病毒学应答的关键因素。韩宗儒等发表的一项针对113例接受NAs治疗的慢性乙肝研究结果显示，35例（31%）报告在过去3个月中漏服大于一剂药物（依从性差），依从性差的患者治疗1年时的HBV DNA转阴率明显低于依从性好的患者（51.4% vs. 79.4%，P=0.004）。韩国Neung Hwa Park教授团队的研究数据同样提示抗病毒治疗依从性与LLV发生有关。有趣的是，他们发现对于ETV初治且依从性良好的患者，治疗期间的LLV不是HCC和肝硬化并发症的预测因素；ETV初治且依从性良好的患者，若发生LLV可能没有必要调整抗病毒药物。

药物服用方式是临床常被忽略的问题，非最佳的服药方式可影响药物的吸收和生物利用度。四川大学华西医院陈恩强教授团队研究发现，NAs服药方式可影响病毒学应答情况，无论ETV还是TDF治疗，将服药方式调整为所谓的“最佳服药方式”后，均可显著提高病毒学应答率。

值得一提的是，除了ETV、替诺福韦（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）外，艾米替诺福韦（TMF）也被我国2022版乙肝指南推荐为一线抗病毒用药。从目前可获得的证据来看，TMF似具有较好的细胞膜通透性、在肝细胞内的活化代谢产物水平较高和较好的体内生物利用度等优点，其或许可作为ETV、TDF和TAF等一线药物治疗出现LLV后可能挽救方案的重要组成部分。在今年于日本召开的APASL年会上，四川大学华西医院陈恩强教授团队报告了一项关于ETV或TAF治疗发生LLV换用TMF单药治疗的观察性研究，结果显示换用TMF单药治疗可以让一部分LLV患者获得更好的病毒学应答，尤其在HBeAg阴性的CHB患者中。

除此之外，来自沙特阿特伯Sanai FM教授等在Saudi J Gastroenterol杂志发表的一项研究结果显示，针对ETV治疗过程中发生LLV的患者，及时换用TAF抗病毒治疗具有更明显的长期健康和经济获益。