AB-729是一种在研针对HBV领域的RNAi疗法，加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）自主研发，正在进行多项2a期临床试验。小番健康介绍一下有关AB-729早期研发策略以及其前景。

乙肝领先化合物AB-729，简述研发特点及技术优势，单触发RNAi制剂

对于Arbutus而言，AB-729已经是Arbutus领先的HBV化合物。Arbutus旨在开发一种组合疗法，包含新型抗病毒药物和新型免疫调节剂，为cHBV患者提供有限疗法，使其功能性治愈率超过20%。

从Arbutus乙肝新药研发管道可以看到，以往或现在分别有AB-729（RNAi）、AB-101（口服PD-L1抑制剂）和AB-161（口服RNA去稳定剂）。Arbutus的乙肝新药研发策略是，利用专业知识发现与开发针对慢性HBV感染广泛以及差异化的新药管线。

以上发现、开发的三种候选者的新作用机制（MOA）分别包含了RNAi疗法、PD-L1抑制剂、RNA去稳定剂。乙肝病毒（HBV）可以引起危及生命的肝脏感染，长期的慢性感染（cHBV）导致肝硬化和或肝癌风险更高，而现有HBV常规疗法——核苷（酸）类似物（NUCs）需日常终身治疗，NUC的作用机制旨在降低HBVDNA和肝硬化或HCC风险，Peg-IFNα耐受性较差，需每周给药，达到功能性治愈的患者<5%。

基于上述原因、症状和现有HBV常规疗法的局限，以Arbutus制药为例，正开发有限疗程、更有效的新型HBV创新疗法以进一步改善长期疗效，提高功能性治愈率。Arbutus制药的HBV新药开发的理论依据是：需要采用不同作用机制的组合疗法来分别降低乙肝表面抗原（HBsAg）、抑制HBVDNA，并提高免疫系统。

AB-729的研发特点及技术优势是，专有的GalNAc-结合物传输技术提供了靶向肝脏并实现可以皮下给药。它是一种靶向所有HBV转录本的单触发RNAi制剂，抑制HBV复制并降低所有HBV抗原，跨HBV基因型的泛基因型活性，显示出与其他机制候选者之间的互补性，可主动靶向肝脏，对cccDNA衍生和整合的HBsAg转录本有活性。在既往长期的临床前安全性研究评估中，没有发现安全性方面问题。

目前，AB-729 RNAi制剂正在进行多项2a期组合疗法临床试验之中，其已完成的临床开发数据表明，AB-729总体上具有良好的安全性和耐受性，并显示出对乙肝表面抗原水平有意义的抑制作用。Arbutus制药正采用三管齐下的方法，分别包括三个方向，即抑制HBVDNA、减少病毒抗原以及提高宿主免疫反应来研发乙肝新机制候选药物，将具有互补作用的候选药物组合起来，有助于提高成功率。

小番健康结语：通过介绍这些专业知识，可以让我们更好地理解当前这些在研新型化合物的技术路线、与常规药物在作用机制方面区别以及未来前景。