研究人员发现，两种基因变异会增加女性患阿尔茨海默病的风险，引发有害的脑部炎症。这凸显了在阿尔茨海默病研究中考虑性别差异以找到更好的治疗方法的重要性。

研究人员发现，两种基因变异 APOE4 和 TREM2 R47H 会引发大脑免疫细胞炎症，从而增加阿尔茨海默病的风险，尤其是在女性中。这项研究强调了针对性别的治疗的必要性，并揭示了一个潜在的新治疗靶点，即 cGAS-STING 通路。

根据一项临床前模型研究，威尔康奈尔医学院的研究人员发现，两种与阿尔茨海默病高风险相关的基因变异会激活大脑免疫细胞的有害炎症反应，尤其是在女性中。

该研究结果发表在《神经元》杂志上，强调了在阿尔茨海默病研究中考虑性别差异的重要性——这一举措最终可能带来更精确、更有效的治疗方法。

AD 影响着全球数百万人，女性受影响尤为严重——女性患此病的人数几乎是男性的两倍。为了推进治疗方法，研究人员正试图确定这些易感性差异的基础。先前的研究表明，一种名为 APOE4 的基因变异使女性患 AD 的风险高于男性。当前的研究集中研究了当 APOE4 和 TREM2 基因的变异（也会增加 AD 风险）同时存在于女性体内时，细胞活动会出错。由于这些基因编码的蛋白质在细胞中具有多种功能，因此尚不清楚特定变异如何导致易患该疾病。

“尽管这是 AD 的两个最重要风险因素，但人们对它们如何增加患病风险知之甚少，而且它们很少一起研究，”资深作者李甘博士说，他是海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长，也是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和思维研究所神经退行性疾病的伯顿 P. 和朱迪思 B. 雷斯尼克杰出教授。“我们的目标是结合这些风险因素，以突出当疾病风险最大时哪些途径会发生改变。”

阿尔茨海默病小鼠模型中雌性大脑的炎症小胶质细胞。这些小鼠还携带 APOE4 和 TREM2 遗传风险因子。黄点表示这些小胶质细胞表现出衰老表型。图片来源：Gan 实验室

Gan 博士及其团队，包括该研究的主要作者 Gillian Carling 博士（当时是威尔康奈尔医学院医学科学研究生院的研究生），建立了携带人类版本的 APOE4 和 TREM2 R47H 的 AD 小鼠模型，这是一种罕见的变异，可使 AD 风险增加 2-4.5 倍。这些小鼠还携带一种突变，导致 tau 蛋白团块的形成 - 这种蛋白在 AD 患者的大脑中大量存在，与患者的认知能力下降密切相关。研究小组对 9-10 个月大的小鼠进行了检查，这大致相当于人类的中年，以评估这些基因变异如何影响大脑健康。

他们发现，同时携带 APOE4 和 TREM2 R47H 的雌性小鼠（而非雄性小鼠）的大脑区域（在思考和记忆方面发挥重要作用）出现严重损伤。与没有这些基因组合的小鼠相比，这种损伤包括更严重的 tau 蛋白团块。

研究人员将这些女性大脑的损伤归咎于大脑的免疫细胞，即小胶质细胞。正常情况下，小胶质细胞会保护大脑，但在这种情况下，它们变得“衰老”，指的是老化的细胞失去了正常运作的能力。这些老化的小胶质细胞不会清理受损的细胞和蛋白质团块，而是徘徊在周围并通过一种名为 cGAS-STING 的途径释放炎症化学物质。值得注意的是，研究发现这些有害影响在雌性小鼠中更为明显，这一发现与 APOE4 对女性的风险大于男性的报道一致。

Carling 博士说：“我们的研究表明，当 tau 聚集体女性体内的两种阿尔茨海默病风险因素结合在一起时，cGAS-STING 通路就会高度活跃。”抑制这种有害通路可降低有害炎症因子并挽救小胶质细胞的衰老表型。

研究人员表示，这项研究强调了在阿尔茨海默病的研究和治疗中考虑性别差异的必要性，因为这种疾病在男性和女性中的进展可能不同，因此可能需要采取个性化的治疗方法，李甘博士评论道。

通过确定 cGAS-STING 等免疫途径在阿尔茨海默病发展中的作用，特别是在具有高风险遗传变异的个体中，研究人员希望为新的治疗策略和潜在的预防策略打开大门。

参考文献：“阿尔茨海默病相关风险等位基因在 tau 蛋白病模型中增强小胶质细胞 cGAS 相关衰老和神经退行性”，作者：Gillian K. Carling、Li Fan、Nessa R. Foxe、Kendra Norman、Man Ying Wong、Daphne Zhu、Carlo Corona、Agnese Razzoli、Fangmin Yu、Allan Yarahmady、Pearly Ye、Hao Chen、Yige Huang、Sadaf Amin、Rebecca Sereda、Chloe Lopez-Lee、Emmanouil Zacharioudakis、Xiaoying Chen、Jielin Xu、Feixiong Cheng、Evripidis Gavathiotis、Ana Maria Cuervo、David M. Holtzman、Sue-Ann Mok、Subhash C. Sinha、Simone Sidoli、Rajiv R. Ratan、Wenjie Luo、Shiaoching Gong 和 Li Gan，2024 年 9 月 30 日，Neuron。DOI：10.1016/j.neuron.2024.09.006

来源：威尔康奈尔医学院

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