本文来源：中华内科杂志, 2024,63(3) : 258-271.

补体系统是天然免疫的组成部分。在防御病原体感染、参与免疫调理及维持内环境稳定中发挥重要作用；但补体系统的异常激活亦可造成自身损伤，导致疾病。肾脏是最易受累的器官。近年来，补体在各类肾脏疾病中的作用机制逐渐阐明，针对补体活化不同环节的药物相继出现，部分已应用于临床。但补体治疗存在诸多问题。基于此，北京大学医学部组织肾脏病学、公共卫生与预防医学等领域专家，全面检索补体相关性肾病（CMKD）相关文献，包括 PubMed、Elsevier Science Direct、Wiley Online Library、万方数据库和中国知网数据库等，并补充检索国内外肾脏疾病相关指南、书籍、指导原则，主要包括欧洲和美国肾脏病学会官方网站、国家卫生健康委员会通知。纳入文献类型包括指南、专家共识、系统评价、随机对照试验、队列研究、病例系列研究等。检索时间截至2023年7月。参考国内外肾脏疾病的指南/共识和最新证据，经过3轮专家讨论会议，最终形成本共识，为CMKD的诊断和治疗提供参考。

一、补体系统

（一）简介

补体系统由50余种血浆蛋白和膜蛋白组成，包括补体固有蛋白、补体受体和补体调节蛋白。补体活化包括3条途径，经典途径、凝集素途径和旁路途径。经典途径主要由抗原和抗体形成的免疫复合物激活；凝集素途径主要由甘露糖结合凝集素（MBL）识别病原体或自身暴露的甘露糖位点，引起MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASPs）活化；生理条件下，旁路途径通过C3持续水解自发激活。C3转化酶（C4b2a或者C3bBb）裂解C3生成C3b和C3a；C3b结合C3转化酶继而形成C5转化酶，裂解C5生成C5a并形成C5b-9[膜攻击复合物（MAC）]。补体调节蛋白参与调控补体激活，从而避免补体过度活化引起宿主组织损伤。补体I因子在补体H因子、补体受体1、膜辅蛋白（MCP，CD46）和C4结合蛋白等辅助下裂解C3b/C4b；补体H因子可抑制并降解C3 转化酶。衰变加速因子（DAF，CD55）是膜表面调节蛋白，阻止C3转化酶形成。MAC抑制因子CD59阻止C9在细胞膜上插入及聚合形成。簇集素、玻连蛋白捕获并清除MAC的可溶性前体，抑制补体级联反应。

补体激活后生成一系列效应分子，具有广泛的生物学功能。C3b（及其降解产物iC3b和C3dg）和C4b在病原体或受损细胞表面沉积，可与吞噬细胞表面的补体受体作用，协助吞噬细胞清除病原体及凋亡宿主细胞；补体激活生成大量C3a和C5a，与多种细胞（如粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞及内皮细胞、上皮细胞）表面的特异性受体（C3aR、C5aR1、C5aR2）作用，参与调控局部炎症反应。MAC发挥细胞溶解效应，可直接杀伤病原体及引起宿主细胞损伤。

生理条件下，补体激活和调节处于平衡状态，在免疫监控及调控自身免疫稳态中发挥重要作用；病理条件下，过度活化的补体系统会攻击自身细胞、组织，导致多种炎症反应和自身免疫病。

（二）CMKD

CMKD可分为两大类：（1）由补体系统异常活化直接介导的肾病，包括C3肾小球病、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）；（2）由补体系统参与导致的肾病，包括IgA肾病、中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）、糖尿病肾病、膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）、狼疮性肾炎、抗磷脂综合征等。

（三）补体系统相关检测

包括血清、尿液、肾组织补体及裂解产物的水平、补体活性、补体自身抗体及补体基因的检测（表1）。

补体成分检测多采用免疫比浊法和酶联免疫吸附试验，流式细胞术可检测细胞膜表面的补体调节蛋白和补体受体。补体活性测定反映补体整体功能，包括不同途径的补体活化至终末产物MAC形成。通常采用溶血试验（总补体活性CH50 或旁路途径活性AH50）或酶联免疫吸附试验检测。目前CH50已用于监测补体阻断治疗效果（如依库珠单抗），CH50值小于10%提示补体系统活化被有效阻断。补体因子或调节蛋白的自身抗体的检测方法主要为免疫比浊法和酶联免疫吸附试验。免疫荧光或免疫组化可检测肾组织内沉积的各种补体成分，如C3c、C1q、C4d、MAC等。

补体检测样品的采集必须遵循以下原则：补体检测使用含有乙二胺四乙酸（EDTA）的采集管，补体活性检测使用非抗凝管，置于4 ℃下。血浆/血清应立即分离，若非立即使用，则需在1 h内置于-80 ℃，避免反复冻融。

补体基因检测主要基于二代测序平台（NGS）全外显子测序（WES），而拷贝数变异则使用多重连接探针扩增技术（MLPA）。

（四）补体靶向治疗

随着对补体活化在CMKD发病机制中作用的认识的不断深入，补体系统成为该类疾病的重要干预靶点。

抗原-抗体复合物、病原体表面糖蛋白、补体调控异常等均可造成补体异常活化，而感染、手术、妊娠等是主要诱因。补体损伤机制主要包括：C3a-C3aR、C5a-C5aR通路活化导致的炎性细胞激活和组织损伤；MAC形成导致细胞损伤。

补体治疗的靶点与CMKD发病机制中补体的作用相关，包括甘露糖结合凝集素途径（MASP-2）、旁路途径（C3、补体B因子、Bb、补体D因子）和终末途径（C5、C5a、C5aR）等补体蛋白或调节蛋白。目前已有3种药物批准用于CMKD的治疗，分别是依库珠单抗、瑞利珠单抗（ravulizumab）和阿伐可泮（avacopan）。C5抑制剂依库珠单抗和瑞利珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗aHUS；依库珠单抗亦被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗aHUS；C5aR小分子抑制剂阿伐可泮被FDA批准用于治疗AAV。目前有多项正在进行的CMKD补体靶向治疗的临床研究，包括珂罗利单抗（crovalimab）、伊普可泮（iptacopan）、narsoplimab、NM8074、pegcetacoplan、danicopan、ARO-C3、vilobelimab、BDB-001、STSA-1002、IONIS-FB-LRx、cemdisiran、CM338、KP104、ALXN2050、ALXN1720及HRS-5965等。

二、疫苗

（一）简介

脑膜炎奈瑟菌（N. meningitidis）、肺炎链球菌（S. pneumoniae）和流感嗜血杆菌（H. influenzae）是引起细菌性脑膜炎、菌血症等侵袭性感染中最常见的病原体。这些细菌的最大特点是具有荚膜，荚膜的作用一方面提高对菌体的保护，抵御人体固有免疫细胞的吞噬作用；另一方面，荚膜可激活补体，三条活化途径均可形成MAC来清除细菌。因此，当补体成分缺失或水平降低，特别是末端补体分子（C5~C9）缺失导致 MAC 无法组装时，均会增加这些细菌感染的风险。研究显示，补体缺陷患者罹患脑膜炎球菌感染的风险上升10 000倍，使用补体抑制剂患者感染风险则上升2 000倍。

尽管固有免疫很重要，但适应性免疫应答才是预防这些细菌感染的关键。流行病学研究表明，脑膜炎奈瑟菌的易感人群及流行性脑脊髓膜炎的周期性流行主要是缺乏脑膜炎球菌的抗体。为此，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）专门对补体缺陷患者，或补体抑制剂使用人群提出了脑膜炎球菌和肺炎链球菌疫苗的使用策略，建议使用补体抑制剂的患者在药物使用前两周接种B型脑膜炎球菌疫苗和ACYW群脑膜炎球菌多糖疫苗；建议补体缺陷的患者，特别是C1、C2、C3和 C4 缺陷的患者，应接种肺炎球菌疫苗。

（二）疫苗接种建议

本共识根据国内疫苗可及性，脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌血清型流行现状，并结合国外相关指南证据，对补体抑制剂使用者接种脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗建议如下（各种不同靶点补体抑制剂疫苗注射具体要求可参照药品说明书）：

1.脑膜炎球菌疫苗：

（1）接种时间：建议在补体抑制剂治疗前至少两周接种；

（2）疫苗类型：可选择ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV-ACYW），或ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（MPCV-ACYW）；

（3）接种剂次：1剂次；

（4）复种：根据补体抑制剂治疗需求，多糖疫苗可3年后复种1剂次，结合疫苗可5年后复种1剂次。

2.肺炎球菌疫苗：

（1）接种起始时间：建议在补体抑制剂治疗前至少两周接种；

（2）疫苗类型：可选择13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）；

（3）接种剂次：2剂次；

（4）免疫程序：首剂次接种选择PCV13，12个月后再接种1剂次PPV23。

（三）备注

1. 免疫规划适龄儿童预防接种按照《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021年版）》《非免疫规划疫苗使用指导原则（2020年版）》的规定执行。具体预防接种方法可参照《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识（2023年版）》。

2. 紧急情况下，接种脑膜炎球菌疫苗后未满两周即开始接受补体抑制剂治疗的患者，必须采用适当的预防性敏感抗生素治疗，直至疫苗接种时间满两周。

三、CMKD

（一）aHUS

aHUS是一类补体介导的血栓性微血管病（TMA）。TMA是以微血管性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少和多器官损伤为典型表现的一组临床病理综合征。除aHUS外，原发性TMA亦包括产生志贺毒素大肠杆菌相关溶血尿毒症综合征（STEC-HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。aHUS发病率为0.23~1.9例/100万，感染、妊娠为主要诱因。aHUS患者预后较差，在前补体治疗时代，急性期病死率为25%，约50%的患者1年内进展为终末期肾病。

约50%的aHUS患者存在潜在的遗传和/或获得性补体系统异常，发病机制主要是存在补体调节蛋白基因变异，或补体固有蛋白基因变异（表2），或抗补体调节蛋白抗体，经触发事件打击，引起旁路途径过度活化，导致MAC形成，引起内皮损伤、凝血级联活化和微血栓形成，造成肾脏、神经系统、心血管、胃肠道、呼吸系统等多器官损伤的临床表现。

aHUS是排除性诊断。首先根据患者出现的血小板减少（血小板计数<150×109/L 或较基线值降低>25%）、微血管性溶血性贫血（外周血涂片可见破碎红细胞>1%、乳酸脱氢酶升高>1.5倍正常参考值上限、结合珠蛋白减少、血红蛋白减少）、伴器官损伤（肾脏、神经系统、心血管、胃肠道、呼吸系统等）确诊TMA。进一步除外TTP、STEC-HUS，最终确诊为aHUS（图1）。所有因继发因素导致的aHUS均应接受支持治疗，完善相应检查后治疗原发疾病，若原发疾病控制后TMA仍进展，则需考虑补体介导aHUS的可能性。在考虑诊断aHUS后，可进一步完善补体相关基因、补体水平、功能及抗补体抗体检测（见“补体系统相关检测”），用于预后评估，指导长期治疗方案。

▲图1 非典型溶血尿毒症综合征介导的血栓性微血管病（TMA）诊断流程图

疑诊aHUS者可先启动血浆置换，但因其缺乏改善肾脏长期预后的证据，建议诊断aHUS 患者尽早使用补体抑制剂治疗，补体H因子抗体阳性者需使用免疫抑制治疗，并将抗体滴度作为监测指标。依库珠单抗已在我国获批aHUS适应证。瑞利珠单抗于2019年获得FDA批准用于治疗aHUS。伊普可泮（NCT04889430）、NM8074（NCT05684159）、珂罗利单抗（NCT04861259）等其他补体靶向治疗aHUS的全球多中心临床研究尚在进行中。

aHUS的治疗目标是尽快达到TMA缓解，无早期复发。确诊补体介导aHUS后，争取在发病24~48 h内启动依库珠单抗治疗，以控制疾病进展（图2）。依库珠单抗治疗aHUS的Ⅱ期临床研究显示，首次予以依库珠单抗1 h内快速抑制补体活性。治疗7 d，血小板计数显著升高；治疗1个月，57.1%的患者血肌酐改善，中位治疗5次后，患者可实现完全的补体抑制，肾脏完全缓解比例达47.8%，优于未使用者（14.3%）；治疗26周，83%（20/24）的患者脱离透析；2年内76%的患者肾功能改善，76%的患者实现TMA完全缓解。

▲图2 成人非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的诊疗流程（a可通过Sanger法或新一代测序技术检测出变异）

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的非典型溶血尿毒症综合征和C3肾小球病治疗的专家共识指出，所有补体相关aHUS患者的治疗至少6~12个月，且肾功能恢复至基线水平（或在慢性肾脏病情况下肾功能稳定）至少3个月后，可根据患者具体情况（基因变异，移植史，复发史，透析史等）考虑停用补体抑制剂，目前治疗持续时间仍存争议。

（二）C3肾小球病

C3肾小球病是一种由于补体过度活化介导的罕见肾病，包括致密沉积物病（DDD）和C3肾小球肾炎。C3肾小球病在全球范围内发病率为每年1~2例/100万人。约50%的患者10年内进展至终末期肾病，50%~70%的患者肾移植后复发。

C3肾小球病与补体旁路途径失调有关，约25%的患者存在补体基因突变，如编码C3、补体H因子、补体I因子、MCP、CFHR5的基因等。80%的DDD和50%以上的C3肾小球肾炎患者血清中存在C3肾炎因子（C3NeF）。C3肾小球病诊断为肾组织活检病理诊断，诊断标准为C3c免疫荧光强度较其他免疫球蛋白荧光强度≥2+，同时除外感染后肾炎及其他疾病，确诊需结合免疫病理、光镜、电镜和临床表现。C3肾小球病光镜下表现多样，电镜用于DDD和C3肾小球肾炎分型。鉴于免疫球蛋白沉积有被遮蔽的可能，易导致其他肾病误诊为C3肾小球肾炎，如增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID），因此推荐所有经病理疑诊C3肾小球肾炎的（尤其是成人）需用链霉蛋白酶消化后的石蜡切片进行IgG和轻链染色。对临床疑诊C3肾小球病的患者，需进行补体相关检测，如C3、C3肾炎因子、补体B因子自身抗体、补体H因子自身抗体等（见“补体系统相关检测”）。

C3肾小球病亦需与其他肾小球肾炎进行鉴别诊断，包括感染后肾小球肾炎（PIGN）、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎及有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）（表3）。

C3肾小球病的治疗原则：血压达标，优先选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）；对支持治疗后尿蛋白仍大于500 mg/24h，或近期血肌酐升高存在疾病进展的风险，或肾组织活检病理示中重度炎症的患者，建议使用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯作为初始治疗；如疗效不佳，可考虑使用依库珠单抗治疗；如治疗失败，可考虑联用其他补体靶向药物治疗。伊普可泮治疗C3肾小球病的全球Ⅱ期临床研究显示出良好的疗效与安全性，第12周时平均估算的肾小球滤过率（eGFR）相对于基线改善1.04 ml·min-1·1.73 m-2，延长治疗至12个月，可进一步降低尿蛋白（自基线降低57%）、改善eGFR（6.83 ml·min-1·1.73m-2）。移植后复发的C3肾小球病患者，接受伊普可泮长期治疗可稳定eGFR。阿伐可泮治疗C3肾小球病的Ⅱ期临床研究显示，治疗26周可改善C3肾小球病病理慢性评分，并显著改善eGFR。pegcetacoplan治疗C3肾小球病的Ⅱ期临床研究显示，治疗48周尿蛋白可降低大于65%。

（三）免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）

IC-MPGN是一种少见的病理类型，光镜下肾组织可见毛细血管壁双轨征形成。IC-MPGN可分为单克隆免疫球蛋白相关MPGN（膜增生性肾小球肾炎）和多克隆免疫球蛋白（包括自身免疫、感染等）相关MPGN。

IC-MPGN特征是抗原-抗体免疫复合物的形成导致补体经典途径活化，造成免疫复合物和补体活化片段在肾小球内沉积。特发性IC-MPGN的诊断需评估IC-MPGN患者的潜在疾病，排除感染、自身免疫病、单克隆丙种球蛋白血症、纤维性肾小球肾炎等。约50%的特发性IC-MPGN患者存在补体旁路途径异常活化。部分患者存在补体基因变异，40%~50%的IC-MPGN患者存在C3肾炎因子、C5NeF、抗补体H因子抗体、抗补体B因子抗体或抗C3b抗体。

明确IC-MPGN病因后，初始治疗应针对病因治疗。无论是特发性相关IC-MPGN或与原发疾病相关IC-MPGN，最佳治疗方法是支持治疗，并谨慎使用免疫抑制剂。对特发性IC-MPGN伴肾病综合征表现者，依库珠单抗治疗MPGN的单臂临床研究（EAGLE研究）提示部分患者经依库珠单抗治疗可达到部分缓解。

（四）AAV

AAV是一组以坏死性小血管炎为特征的系统性疾病。我国以髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾小球肾炎（MPO-ANCA）为主，肾脏是最常受累的脏器之一。

AAV 患者循环和尿液中C3a、C5a、Bb 的浓度急性期显著高于缓解期，且 Bb 浓度与疾病活动度相关，提示补体旁路途径活化参与了AAV 的发病。动物实验发现，C5a 及其受体在刺激中性粒细胞活化和血管损伤中尤为关键 。

补体靶向治疗小分子C5aR拮抗剂阿伐可泮已被FDA批准用于治疗AAV。阿伐可泮治疗AAV的Ⅱ期临床研究（CLEAR研究）显示，第12周时阿伐可泮组治疗AAV的缓解率不劣于泼尼松组。阿伐可泮治疗AAV的Ⅲ期临床研究（ADVOCATE研究） 显示，阿伐可泮组患者第26周治疗AAV的缓解效果不劣于泼尼松减量方案，第52周的持续缓解效果优于泼尼松减量方案，且eGFR有显著改善。正在进行的临床研究中，以C5a为治疗靶点的vilobelimab治疗AAV的Ⅱ期研究已完成，STSA-1002和BDB-001正在进行治疗AAV的Ⅰ/Ⅱ期研究。

（五）IgA肾病

IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球肾炎。每年全球每百万成年人中约25例为新诊断的IgA肾病，在东亚人群中尤为高发。肾小球系膜区IgA分子沉积是IgA肾病患者的特征性肾组织病理表现。约20%~50% 的IgA肾病患者10~20年内进展为终末期肾病。

IgA肾病的发病机制目前认为是“四重打击”学说：第一重打击为半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）升高，第二重打击为循环中针对Gd-IgA1 的特异性抗体的产生，第三重打击为含Gd-IgA1 的致病性免疫复合物的形成；第四重打击为致病性免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，激活补体系统，诱发炎症反应，引起肾小球损伤。

补体系统在IgA肾病的发病机制中起重要作用。IgA肾病中补体激活主要为旁路途径，其次为凝集素途径。多种补体蛋白水平和遗传变异与 IgA肾病的发病、严重程度和/或进展存在关联，包括肾小球C3、C4d、MBL、CFHR5等沉积增加，补体H因子减少；循环中IgA/C3、Gd-lgA1/C3比值、CFHR5、CFHR1等升高，C3、MASP-3等降低，MBL缺失；尿液中C3a、C5a等升高，补体H因子降低；补体H因子、CFHR5、MBL2、C3中影响基因表达或蛋白功能遗传变异，CFHR3-CFHR1遗传缺失等。

目前，多项补体靶向药物正在开展Ⅱ期/Ⅲ期临床研究，包括C5aR拮抗剂阿伐可泮、补体B因子抑制剂伊普可泮、靶向MASP-2的narsoplimab等药物。一项随机、双盲、安慰剂对照的伊普可泮治疗IgA肾病的Ⅱ期临床研究显示，伊普可泮治疗3个月（46例）或6个月（66例）后，患者尿蛋白肌酐比（UPCR）分别下降31%和41% 。narsoplimab治疗IgA肾病的Ⅱ期临床研究亦显示了其降低尿蛋白的效果，但由于其治疗IgA肾病的Ⅲ期临床研究（ARTEMIS-IgAN研究）未达到降尿蛋白的主要终点，已提前终止临床研究。

（六）狼疮性肾炎

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见的合并症，亦是我国最常见的继发性肾小球肾炎。补体系统在狼疮性肾炎的发病机制中扮演了“双刃剑”的作用，早期补体成分基因变异会导致疾病易感性增加；而狼疮性肾炎存在三条补体途径活化，过度活化造成脏器损伤。

针对补体C1q A08的自身抗体与狼疮性肾炎疾病活动、预后相关，体外试验发现，抗 C1q A08 抗体在补体经典途径激活起重要作用；研究表明，MBL-2基因多态性与MBL 血浆浓度相关，亦与系统性红斑狼疮的多系统受累相关；旁路途径补体成分的缺陷，如补体H因子及其相关蛋白的基因变异增加了系统性红斑狼疮易感性。与无肾脏受累的系统性红斑狼疮患者比，狼疮性肾炎患者血浆Bb更高，提示旁路途径激活在狼疮性肾炎发病中扮演更重要的角色。

约20%的狼疮性肾炎患者存在肾脏TMA。既往研究表明，狼疮性肾炎合并TMA患者肾小球C4d沉积和血清补体H因子降低与患者不良肾脏结局相关。狼疮性肾炎合并TMA患者血浆Ba和尿中Ba显著高于无TMA的狼疮性肾炎患者，提示狼疮性肾炎合并TMA的旁路途径活化更为明显。

KDIGO制订的狼疮性肾炎指南推荐，狼疮性肾炎伴TMA患者应根据TMA潜在病因进行治疗，需检测含血小板反应蛋白1型基序成员13的去整合素金属蛋白酶（ADAMTS13）活性及其抗体、抗磷脂抗体。对ADAMTS13活性正常、抗磷脂抗体阴性的原发性或继发性补体介导的TMA，可考虑使用依库珠单抗治疗。目前靶向补体B因子药物伊普可泮、靶向C5药物瑞利珠单抗、靶向MASP-2 药物narsoplimab等正在进行Ⅱ期临床试验，或将成为狼疮性肾炎新的治疗选择。

（七）抗磷脂综合征

抗磷脂综合征是一种自身免疫病，临床特点为反复静脉或动脉血栓、病理妊娠，血清中抗磷脂抗体呈持续中度或高度阳性。抗磷脂抗体通过多种途径介导抗磷脂综合征发生，补体过度激活参与其发生发展。抗磷脂抗体可诱导补体经典途径活化，激活内皮细胞，导致血管通透性增加、黏附分子和趋化因子的选择性表达，进而造成血栓形成；补体活化产物C5a可刺激中性粒细胞和单核细胞产生肿瘤坏死因子、转录因子和可溶性血管内皮生长因子受体1，均可引起胎盘功能受损。除此之外，补体亦可激活凝血系统诱导血栓形成。灾难性抗磷脂综合征患者存在补体基因变异，补体经典途径和旁路途径均明显活化。

抗磷脂综合征治疗应个体化，抗凝是血栓性抗磷脂综合征的标准治疗，阿司匹林与低分子肝素联合治疗是产科抗磷脂综合征的主要治疗方法。补体阻断可能是怀孕期间严重抗磷脂抗体相关并发症的有效治疗方式。一项依库珠单抗治疗灾难性抗磷脂综合征的回顾性研究，分析了39例（6.7%）接受依库珠单抗治疗的疗效和安全性，其中30例用于挽救性治疗，9例用于一线治疗，结果显示，29例（74.4%）患者病情明显改善。

（八）膜性肾病

膜性肾病是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜增厚为特征的一组疾病。原发性膜性肾病中约70%的患者血清M型磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性。1980年，Salant等在海曼肾炎模型中发现补体激活是肾脏损伤的必要条件之一。抗PLA2R抗体多数为IgG4亚型，2021年Haddad等发现，抗PLA2R-IgG4以糖基化依赖的方式直接结合MBL，激活补体系统，特异性阻断MBL能逆转该效应。此外，旁路途径亦参与了原发性膜性肾病的补体活化机制。

膜性肾病的治疗主要包括支持治疗和免疫抑制治疗。以C3、C5、MASP为靶点的Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行。但依库珠单抗治疗膜性肾病的临床研究未见显著疗效。而以补体B因子、补体D因子等旁路途径补体蛋白为靶点的临床研究亦因无显著疗效而提前终止。近期研究发现，膜性肾病大鼠模型给予C3aR拮抗剂，能显著减少尿蛋白和肾组织病理损伤；抑制C3a与足细胞表面C3aR的结合，可减轻足细胞的凋亡和功能障碍；减少疾病相关的特异性IgG的产生及其在肾组织中的沉积和后续的补体活化，但不影响总体IgG水平。

（九）FSGS

FSGS是肾病综合征的主要类型之一，肾组织光镜下可见累及部分肾小球和毛细血管襻的硬化性病变，电镜下以足细胞足突融合和细胞脱落为特征。

研究显示，补体经典途径和旁路途径的异常活化可能参与其发病机制，患者尿中可检测到补体活化产物，而补体调节蛋白异常可能参与足细胞损伤、FSGS的疾病进展。原发性FSGS 患者血浆C3越低或尿中C3a、C5a越高者，其尿蛋白越高，血肌酐越高，肾脏预后更差。尿中Bb浓度是治疗无效和终末期肾病的独立危险因素。肾组织荧光可见IgM和C3同时沉积的患者，其治疗反应和肾脏预后均较差。FSGS患者C4d阳性肾小球百分比显著高于微小病变。FSGS大鼠模型出现蛋白尿而未发展至FSGS病变前，C4d阳性肾小球百分比即明显升高，提示C4d可能在FSGS中发挥致病作用。FSGS小鼠模型，C3缺陷的小鼠肾小球硬化比例少、肾小管间质损伤轻、肾功能较好；CD59缺陷的小鼠，其肾小球硬化和肾小管间质损伤更严重，均提示补体活化参与了FSGS肾脏损伤的发生和发展。目前抑制补体活化的药物在积极研发阶段，以C5为靶点的FSGS治疗正在进行Ⅰ期临床试验。

（十）糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病最常见且严重的并发症之一，已成为我国住院慢性肾脏病患者的主要病因。Rasmussen 等发现，基线血浆 C3 升高与健康人罹患糖尿病肾病的风险增加相关，提示补体激活参与了疾病的发生发展。临床研究发现，糖尿病肾病患者循环和尿液中C3a、C5a和 Bb等多个补体蛋白表达上调，且与疾病严重程度密切相关，肾组织有C3c和C1q沉积的患者肾脏结局更差。

动物试验发现，C3aR-/-小鼠糖尿病肾损伤严重程度较低，炎症反应和 T 细胞适应性免疫受到显著抑制，C5a/C5aR1信号通过改变线粒体代谢介导肾脏疾病的发生和进展，补体B因子缺乏可减轻肾小管细胞损伤。

糖尿病肾病的补体异常活化存在两种机制：（1）高血糖刺激细胞膜表面蛋白形成糖基化蛋白果糖胺，可激活甘露糖结合凝集素途径；（2）高血糖导致补体膜调节蛋白 CD59 异常糖基化，抑制 MAC 形成的作用不足而致补体的细胞毒作用。补体异常活化的致病机制可能是调控炎症和脂质代谢。

靶向C5药物ALXN1720正在开展治疗糖尿病肾病的Ⅰ期临床研究，靶向补体B因子、C3a、C5a及其受体的药物有可能成为糖尿病肾病未来的治疗药物。

四、建议

尽管对补体参与CMKD机制、诊治现状及补体靶向治疗的了解与认识，已取得长足进步，但诸多方面有待进一步研究和改进。

（一）补体相关检测

目前，仅有少数国外实验室可以进行补体全面检测。国际上补体检测的质检质评结果显示，目前仅少数实验室可以规范测定，如C3、C4、抗补体H因子抗体浓度，其中仅半数实验室能成功检测出测试样本中补体活化水平。

国内尚缺乏相关检测机构，以C3肾炎因子为例，国内仅通过酶联免疫吸附试验进行检测，阳性率较低。而国外报道，联合4~5种方法学进行检测，阳性率可达50%~80%。因此，完善多种方法学是保证检测灵敏性的重点。

针对补体成分、补体抗体、补体功能及补体基因四个方面的检测，需要在国内建立相应的检测平台，为疾病的诊断、疗效监测等方面提供支持。

由于CFHRs、C4、补体受体1等重要补体蛋白基因的序列结构复杂，二代测序技术无法检测上述基因，因此三代测序的开发应用亦是未来补体基因检测的重点之一。

（二）补体相关生物标志物

对不同CMKD，补体固有蛋白、调节蛋白、补体活化产物水平、补体相关自身抗体是否能作为相应的生物学标志物在其诊断、治疗、疗效监测等方面发挥作用，仍有待进一步研究。目前，仅少数补体相关指标具有明确的临床应用价值，如CH50、补体H因子抗体、C3肾炎因子等。

（三）补体参与致病的机制

各种CMKD的补体活化涉及不同通路、不同分子及其不同活化程度，参与不同通路的多种补体分子均可作为靶向治疗的“靶点”。因此，明确不同CMKD补体活化通路及其重点活化分子是未来选择补体靶向药物的关键，需要开展更多临床及体内（动物实验）、体外（细胞实验）、基因组学等研究。

（四）补体相关药物的安全性

近年来，补体靶向治疗的药物逐步应用于临床，临床医生对该类药物的认识较少，其安全性亦需进一步观察。抗C5单抗治疗前需注射相关疫苗，主要担心其阻断补体活化共同途径可能造成有荚膜的细菌，如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流血嗜血杆菌等感染。但越来越多补体靶向药物已可以精准靶向特定补体通路的特定分子，是否亦应在使用前进行相关疫苗注射，有待于进一步研究。

共识专家组名单

专家组组长：赵明辉（北京大学第一医院肾内科）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：卜枫啸（四川大学华西医院罕见病研究院数据科学部）；陈旻（北京大学第一医院肾内科）；崔昭（北京大学第一医院肾内科）；付平（四川大学华西医院肾内科）；郝传明（复旦大学华山医院肾内科）；李可（西安交通大学第二附属医院科研中心实验室）；李文歌（中日友好医院肾内科）；李雪梅（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科）；刘章锁（郑州大学第一附属医院肾脏病研究中心）；吕继成（北京大学第一医院肾内科）；毛永辉（北京医院肾内科）；谭颖（北京大学第一医院肾内科）；王伟铭（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；王悦（北京大学第三医院肾内科）；吴疆（中国疾病预防控制中心）；于峰（北京大学国际医院肾内科）；喻小娟（北京大学第一医院肾内科）；张宏（北京大学第一医院肾内科）；周福德（北京大学第一医院肾内科）；朱厉（北京大学第一医院肾内科）；左力（北京大学人民医院肾内科）

本文编辑：胡朝晖