非同小可的非酒精性脂肪肝！

以前在外出吃饭碰到有人说自己脂肪肝喝不了酒，大家都会开玩笑说，脂肪肝算个啥，现在谁没有个脂肪肝都不好意出门。实际上这个脂肪肝的危害还是很重的，尤其是非酒精性脂肪肝。

脂肪肝一般分为两类：酒精引起的酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪性肝炎，即NASH，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎“MASH”。NASH一方面会导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌的发生；另外一些是肝外的危害性，有脂肪肝的病人，往往合并有心脑血管的高脂血症，或者动脉硬化等这样其他的肝外重要脏器的损伤。甚至从流行病学的研究来看，有NASH人群的肠癌发生率也比正常人要高。

一、NASH药物市场规模

根据弗若斯特沙利文的数据显示，预计2025年全球NASH药物市场规模达107亿美元，到2030年将增长至322亿美元。

NASH的病因复杂，致病机理至今尚未明确，创新药研发难度颇高，被业界称为“研发黑洞”，吉利德、诺华、百时美施贵宝等多家跨国药企都曾在该领域研发折戟，全球MASH患者群里有着巨大的未被满足的需求。

治疗MASH的新药已被全球各大药企视为未来药品市场的新蓝海，德意志银行甚至预估，一旦有MASH的药物上市，到2025年其在全球的市场规模可达到350亿-400亿美元。

二、NASH病变过程及病因

1）脂肪肝到肝炎、癌变、纤维化的进程：

A.单纯性脂肪肝。在体检时，做B超看到有脂肪肝，肝功能或者其他验出来不好的就叫单纯性脂肪肝，相当于脂肪性肝病的第一步。

B.非酒精性脂肪性肝炎。这一步到了脂肪性肝炎，现在所有的临床医生、药物研发的关注点都在非酒精性脂肪性肝炎，主要原因是这个阶段是肝病进展当中最关键的一步。如果这一步控制不住，NASH就有可能进展为肝纤维化，甚至是肝硬化，甚至于少部分人会发生肝癌。但如果在NASH阶段用药物或者用一些饮食、生活方式的改变，阻止了疾病发展的进程，就可能把肝脏拉回到正常状态。

C.肝纤维化，最后就是肝硬化，更严重的是极少部分肝硬化的病人发展成原发性的肝癌。

2）非酒精性脂肪肝的病因：

一肥胖，现在生活好，大家吃得好、动得少，肥胖的人也比较多。二糖尿病相关。当然也有一部分人不胖，也可以有脂肪肝，主要是和代谢有关系。

少数人，极度的营养不良，或者经常服药或因病会长期的不能吃东西，长期住院靠静脉营养的情况下，也会导致脂肪肝。

普通人群当中最常见的非酒精性脂肪性肝炎的原因就是肥胖、糖尿病等代谢相关性的疾病所导致。

三、NASH的患病就诊和临床治疗方案

1、NASH患病率：30%

在门诊碰到的病人很多的病人，因为体检发现，查的肝功能发现转氨酶异常了，这部分病人往往是会主动来就诊的；但还会有一部分病人，B超做出来脂肪肝，但大多都不重视。

严格意义上，诊断NASH需要做肝穿刺活检的，病理活检是诊断NASH的金标准。

但从临床角度来说，让病人做肝穿，而且这部分病人大部分不一定有很明显的症状，就不太愿意去接受这种有创伤的检查。

所以从严谨的角度来说，把这部分病人有肝功能异常，同时B超提示脂肪肝，实际上是高危人群。如果去做肝穿，这部分人应该80-90%是NASH。

从脂肪性肝病的发病率来看，可以达到30%以上。具体到不同地区，不同经济发展水平会有不同。但从发达的地区，如上海，十个人当中就有三个人会有脂肪性肝病。30%的脂肪性肝病当中可能25%左右的人会有NASH的情况，这是从国外数据的比例得到的。

2、就诊率

一般不同文化层次，对健康意识是不一样的。比方经济水平比较好的地区或者文化层次比较高的人群对自身的健康关注度就高，体检查出问题后就诊意愿就比较高。但如果是在收入不太高或文化层次不太高，他可能不一定关注这个。所以从上海的角度来看，人们往往在体检时发现肝功能异常就会来看（不一定有症状）。

3、治疗方案

从临床实践角度看，由肥胖或者糖尿病这一类原因导致的NASH，最有效的是改变生活方式，进行饮食控制，让体重下降7-10%，往往这种NASH是可以逆转的，可以恢复到正常。

从药物治疗方案角度看，临床上可以选择的药物非常有限。所有NASH治疗目的就是为了防止最差的不良结果发生，比方肝纤维化、肝硬化等。但目前为止，所有的用药都没有确切的证据证明能够阻止肝硬化或者肝纤维化的发生。但饮食控制、运动、管住嘴、迈开腿，确实是有疗效的。

目前临床上最常用的是保肝药，多烯磷脂酰胆碱一类；第二配上维生素e，主要是抗氧化。

如果这个患者管不住嘴，又迈不开腿，体重一直又很胖，一般会选择二甲双胍。主要是增加饱腹感，可以减少进食的量。

如果体重没有明显降下来，体重基数又很大，现在也有了新药GLP-1受体激动剂，用了以后，确实对减重方面有非常明显的效果。从NASH治疗来说，只要体重下降，病人最终是获益的。GLP-1在国内医保适应症里只有糖尿病，还没有肥胖。在现在这种医疗环境下，医生也不一定会去积极推荐，如果是用，病人就是自费。

四、NASH新药物临床情况

1）吡格列酮，曾经认为对NASH有一定的治疗作用，但后来发现它有助体重增加的作用，而且不能够阻止纤维化。目前已经被搁置。

2）奥贝胆酸，法尼醇X受体激动剂，临床试验三期数据表现还不错。肝纤维化分好几个阶段，分为F0、F1、F2、F3、F4（F0为无肝纤维化，≥F1为轻度肝纤维化，≥F2为中度肝纤维化，≥F3为重度肝纤维化，F4为肝硬化），它对F3以上的纤维化是有逆转作用的，但它对太轻的纤维化，F1、F2临床试验结果来看，没有显现出它的治疗效果。它还没有在FDA上面标注它能够治疗NASH的适应症。

3）GLP-1三期在等数据出来。从NASH的临床试验来看，最主要的目标就是要逆转纤维化的进展，这是所有的临床试验当中必须要求要达到的目标。但很多的临床试验达不到这样的目标，有些药物它能够减轻脂肪肝，但它对纤维化的性质不能够起到抑制的作用。

4）甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂Rezdiffra（resmetirom），这是NASH领域首个获得FDA批准上市的药物，也是首个获批上市的THR-β激动剂药物。只作用于肝脏，对其他部位的甲状腺素的受体是不影响的。从公布的三期数据来看，对肝纤维化等的逆转还是有不错的效果。但具体的临床疗效，还是需要大规模的临床试验来验证的。

5）PPAR激动剂三期临床，数据还没有出来。

五、国内相关企业药品临床进展

全球共有445个药物的在研适应症包含NASH，包括此次获批上市的Resmetirom，中国则有125个药物的在研适应症包含NASH。这些药物中，不乏以其他适应症获批上市的药物，尤其是近年来备受关注的GLP-1类抑制剂。

国内已有多家药企通过自研或授权引进等方式在布局MASH新药研发，代表性的企业有歌礼、信达生物、众生药业、正大天晴、海思科等。

1）微芯生物，西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床试验（CGZ203研究）于2024年2月22日顺利完成了数据清理并锁库，试验首要疗效终点达成，进一步的数据分析工作正在进行中。

2）众生药业，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）一类创新药物ZSP1601片是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，作用机制新颖，有望成为First-In-Class药物，目前正在开展IIb期临床研究。ZSP1601的Ib/IIa期数据表明ZSP1601药代动力学特性和安全性良好，在炎症、肝脏脂肪、纤维化等多个指标获得积极的结果，已于2023年10月发表在Nature communications期刊。一类创新药物ZSP0678是众生药业在NASH领域布局的第二个创新药，已完成Ⅰ期临床试验。

3）歌礼制药，全资附属公司甘莱制药的候选药物THR-β激动剂ASC41的临床Ⅱ期试验取得积极的期中结果。另一款候选药物ASC40同样也在开发NASH适应症，该药为同类首创的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月23日，歌礼披露，ASC40治疗肝穿活检F2/3期NASH的Ⅱb期临床取得积极顶线结果。

4）海思科，自主研发的HSK31679也是一款THR-β选择性激动剂，正在开展一项NASH领域的2期临床研究，该药与此次在美国获批上市的Resmetirom为同一靶点。

5）信达生物，与礼来合作开发的创新药IBI-362注射液（mazdutide，玛仕度肽）于去年3月获批MASH适应症的临床试验，该药为GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体）及GCGR（胰高血糖素受体）双重激动剂。在非酒精性脂肪性肝炎的临床前研究中，IBI-362组显示NAS评分（病理诊断NASH的金标准）明显下降，包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。

6）正大天晴，通过授权引进的方式，于2022年9月与Inventiva公司签订许可协议，获得Lanifibranor（拉尼兰诺）在大中华区的独家许可。根据协议，正大天晴将向Inventiva公司支付1200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的潜在的临床及注册里程碑付款。2023年3月8日，Lanifibranor片在中国获批临床，拟开发用于非肝硬化MASH成人患者。Lanifibranor是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，此前，FDA已授予该药用于治疗MASH的突破性疗法认定和快速通道资格。

7）瑞博生物，与BI达成合作，宣布将共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。根据合作条款，瑞博除了收到一笔预付款外，有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。

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