自闭症谱系障碍是一种神经发育障碍，表现为社会交往和沟通的持续缺陷以及重复和刻板行为，随之而来的是青春期和成年期社会和职业功能的严重损害，这种损害会贯穿整个生命周期。

虽然自闭症的确切病因尚未完全确定，但越来越多的证据表明，包括遗传因素、肠道菌群和环境暴露于铅等有毒物质在内的多种因素在其病因中起着重要作用。铅是一种有毒重金属，与一系列负面健康结果有关，包括贫血、脑病变、胃肠疾病，更重要的是，与认知和行为问题有关。

肠道菌群由数以万亿计微生物组成，在各种生理和心理功能的发育中起着至关重要的作用。最近的研究表明，铅暴露会破坏肠道菌群，而肠道菌群的破坏，通常被称之为肠道菌群失调，与包括自闭症在内的许多神经系统疾病有关。那么，铅暴露与肠道菌群之间有什么关联，它们如何影响自闭症的病理发生呢？

自闭症

自闭症谱系障碍是一个重大的医学和社会挑战，不仅对那些被诊断出来的人，而且对他们的监护人和家庭也是如此。这是一种影响社会交往和沟通以及感觉加工和行为的神经发育障碍。

从遗传学上讲，自闭症是高度异质的，可能是遗传的，也可能由新的突变引起。迄今为止，已经确定了数百个可能导致与自闭症相关的沟通、社会认知和行为方面的严重缺陷的基因。 然而，这些已确定的基因可能只占所有自闭症病例的10-20%。因此，遗传、表观遗传、环境因素和免疫系统的相互作用被认为是自闭症易感性的核心因素。

根据美国精神病学协会的诊断和统计手册（DSM-V），一个孩子要符合自闭症谱系障碍的诊断标准，首先，他们必须在社会沟通和社会交往的三个方面中的每一个都存在持续性缺陷，包括社会情感互动缺陷、非语言沟通行为缺陷以及发展、维持和理解关系存在缺陷，其次，在四种限制性、重复性行为中至少有两种，包括动作和语言运用刻板或重复、刻板地坚持常规和行为模式、强度和关注度异常的固定兴趣以及对感觉刺激反应过度或反应低下。事实上，大多数被诊断为自闭症的个体都有独特的和非典型的感官体验，特别是在触觉、视觉和听觉刺激方面。另外，自闭症也可能有一些与注意力缺陷/多动障碍一致的症状，即注意力不集中、多动和冲动。

由于医疗保健设施的改善以及对心理健康意识的提高，近年来自闭症的诊断率有所增加，并且已经成为引起人们关注的主要原因。自闭症谱系障碍在男孩中的发病率是女孩的三倍。在美国，每42名男性或每189名女性中就有1人被诊断为自闭症。大多数儿童在4岁以后才被诊断出来，但早在2岁时就可能被察觉到。早期发现和干预对于提供改进机会至关重要。

自闭症相关的神经生物学基础尚不完全清楚，一些研究确定了可能参与其病理生理的脑区和神经通路。最一致的发现之一是，与没有自闭症的人相比，自闭症患者存在大脑结构和功能上的差异，包括海马体、边缘系统、内嗅皮层和杏仁核中的细胞变小和细胞密度增加，额叶和颞叶发育异常，以及灰质和白质减少。然而，年轻患者往往还表现出小脑核、下橄榄核和布洛卡区垂直分支的神经元大小增加。

最近，结构磁共振成像显示，控制社会沟通和限制性重复行为的关键脑区功能失调激活。目前的假设表明，自闭症的症状是由控制社交行为的四个脑区所驱动的，包括杏仁核、眶额叶皮层、颞顶叶皮质和脑岛。具体来说，杏仁核对自闭症的贡献是由于它主要参与无形知识表征和目光凝视引导。此外，视觉皮层、额下回、尾状核和海马体中的连接回路的破坏可导致进一步的认知和其它症状。自闭症个体在儿童期、青春期和成年期与对照组相比，会表现出不同的非典型的区域性灰质体积变化，也就是说自闭症患者在大脑发育的不同阶段会表现出不同的大脑结构异常。

遗传和表观遗传在自闭症的发生中也起着重要作用，一些参与突触功能、神经元信号传导和大脑发育的基因牵涉其中。在表观遗传学方面，已经确定了数百种可能导致自闭症风险的潜在环境因素，包括父母的高龄、怀孕期间母亲的并发症或感染、产前暴露于抗癫痫药（特别是丙戊酸）、有毒化学物质暴露、吸烟和饮酒、营养、孕期糖尿病、类固醇活性增强、免疫激活和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗等。值得注意的是，流行病学研究没有证据表明接种疫苗会增加自闭症风险。

表观遗传学可以通过四种不同的方式促进或抑制基因表达，包括组蛋白修饰或去乙酰化、DNA甲基化、RNA干扰和RNA修饰。同卵双胞胎研究证明了DNA甲基化改变在自闭症中的作用。总之，自闭症是一种多因素的疾病，遗传和环境因素相互作用，引发其发生。然而，确切的因果机制仍有待阐明。

γ-氨基丁酸、谷氨酸、5 -羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质，催产素、精氨酸抗利尿激素、褪黑素、食欲素、阿片类等多肽，以及N -乙酰天冬氨酸和维生素D，都与自闭症的病因有关。此外，功能性磁共振成像也证实了自闭症患者的神经递质缺乏。

1、谷氨酸

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其作用受体分为代谢型受体（mGluR）和离子型受体（iGluR）。代谢型受体是G蛋白偶联受体，而离子型受体是配体门控离子通道。迄今为止，已经确定了八种不同类型的代谢型谷氨酸受体。三种离子型谷氨酸受体包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体（AMPAR）和海人藻酸受体（KAR）。

两种类型的受体都在突触可塑性中发挥重要作用，突触可塑性对学习和记忆至关重要。在代谢型谷氨酸受体中，mGluR1和mGluR5在自闭症中研究最多。mGluR5受体功能的改变也发生在脆性X综合征中，这是自闭症的主要遗传原因，与最常见的自闭症表型有关。遗传改变也与NMDA类离子型受体有关，其中NMDA功能亢进和功能低下都与自闭症表型相关。 事实上，丙戊酸可以引起NMDA受体的过度表达，已经被用来模拟啮齿动物的自闭症。在自闭症患者中也观察到AMPA受体的减少。由于自闭症症状的发生与突触形成和成熟的时间一致，而谷氨酸受体在这种情况下起着关键作用，因此谷氨酸受体与自闭症之间存在因果关系。

2、γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（GABA）来源于谷氨酸，是成熟大脑中主要的抑制性神经递质，与谷氨酸有着复杂的平衡作用。GABA也可作用于离子型受体和代谢型受体。然而，未成熟大脑中GABA受体信号的功能特性与成人大脑有显著不同，甚至在某些方面相反。因此，在未成熟的大脑中，GABA也可能作为主要的兴奋性神经递质或营养因子影响增殖、迁移、分化、突触成熟和细胞死亡。早期GABA信号的这一独特特征以及与异常社交行为有关的兴奋/抑制失衡理论表明，GABA作为一种发育信号，不仅在自闭症病因学中发挥重要作用，而且在信息加工障碍、社交行为障碍等症状表现中也起着重要作用。

3、5-羟色胺

5-羟色胺是一种重要的神经递质，参与多种发育事件，包括细胞分裂、皮质增殖、迁移、分化、皮质可塑性和突触发生。它在各种大脑功能中也发挥重要作用，比如情绪调节、学习记忆和睡眠。在自闭症儿童和自闭症动物模型中检测到了较高的5-羟色胺水平，而在死后的自闭症患者大脑中观察到5-HT2A和5-HT1A受体结合减少。因此，5-羟色胺系统可能在早期大脑发育过程中参与自闭症的病因学。

4、多巴胺

多巴胺是一种主要的儿茶酚胺类神经递质，除了在运动控制和催乳素的神经调节中发挥重要作用外，它还在奖赏回路和成瘾行为以及社会认知和行为中发挥重要作用。许多研究都表明它与自闭症有关，特定脑区多巴胺失衡可能导致自闭症，具体来说，自闭症患者伏隔核和前额叶皮质的多巴胺释放减少。自闭症患者的社交缺陷就可能是由于中脑皮质边缘多巴胺能回路的功能障碍造成的，而黑质纹状体多巴胺能回路的功能障碍是造成刻板行为的原因。D1多巴胺能受体拮抗剂可有效减少刻板行为。

5、乙酰胆碱

乙酰胆碱是另一种兴奋性神经递质，具有广泛的外周和中枢功能。因此，它被神经肌肉连接处的运动神经元使用，并作用于自主神经系统的交感和副交感神经节前神经元。它是所有副交感神经支配器官的神经递质，也是一些交感神经支配器官的神经递质，比如汗腺。重要的是，它被认为是大脑中主要的神经递质，在认知、运动和其它重要的行为功能（比如社交）中起着至关重要的作用。

乙酰胆碱的作用是由毒蕈碱型受体和烟碱型受体介导的，而在神经肌肉连接处和自主神经节，烟碱型受体是乙酰胆碱的唯一介质。在中枢神经系统中，烟碱型受体和毒蕈碱型受体都发挥作用。在中枢神经系统中更丰富的烟碱型受体包括α4β2烟碱型乙酰胆碱受体和同源的α7 烟碱型乙酰胆碱受体。自闭症患者胆碱能系统异常的主要证据包括顶叶和额叶α4β2烟碱型乙酰胆碱受体显著减少以及小脑α4 烟碱型乙酰胆碱受体的减少，这可能与浦肯野细胞的丢失和α7烟碱型乙酰胆碱受体的代偿性增加有关。此外，腹腔注射神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂ABT-418可显著改善自闭症相关的精神症状。

α7烟碱型乙酰胆碱受体在自闭症以及多动症等相关神经精神疾病的发病机制中也有很好的作用，因为它参与感觉加工、认知、工作记忆和注意力，并且在海马和额叶皮层等参与认知功能的脑区高表达。此外，α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在自闭症或唐氏综合征中具有治疗潜力。

总之，上述任何一种或几种神经递质的功能障碍都可能导致自闭症的病理发生和/或症状。

几乎所有神经精神疾病和/或神经退行性疾病都与神经炎症过程密切相关，这也包括自闭症。与健康对照者相比，自闭症患者的一些炎症生物标志物水平明显较高，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C反应蛋白（CRP）。尽管与特定神经退行性疾病/神经精神疾病相关的神经炎症的确切触发因素和/或参与者尚未得到充分表征，但小胶质细胞的核心作用以及免疫功能障碍的共性已得到充分认识。有证据表明，先天免疫功能障碍，包括先天免疫细胞功能异常，导致小胶质细胞激活和神经炎症。

目前还没有完全治愈自闭症的方法。然而，抗炎药物和抗氧化剂以及间充质干细胞治疗的潜在应用已经被提出。最近，组胺系统的参与以及组胺系统在自闭症和其它与执行功能受损有关的疾病中的潜在治疗利用被提出。因此，神经递质系统失衡和/或神经炎症的诱导可能导致自闭症的发生。

此外，肠脑轴参与微生物-免疫-神经元相互作用，可能在神经炎症的发生中发挥作用。

肠道菌群

人类胃肠道拥有一个复杂而动态的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等，统称为肠道菌群，它们与宿主共同进化了数千年，形成了复杂的共生关系。据估计，人类胃肠道中含有2000种细菌，其所编码的基因是人类自身基因的100多倍。

肠道菌群现在通常被称为一种隐形的“器官”，因为它对人体多种生理功能有着巨大的影响，包括宿主代谢（例如将不可消化的营养来源，如植物多糖和其它复杂的碳水化合物，转化为易于吸收的代谢物）、生理、营养、免疫功能（例如诱导和训练宿主免疫系统）。免疫系统在很大程度上也已经进化到可以维持宿主与这些高度多样化和不断进化的微生物的共生关系。

消化系统受到中枢神经系统和胃肠道壁内的肠道神经系统的支配。肠道神经系统参与控制消化系统的许多功能，包括食物通过肠道的运动，消化酶和激素的分泌，以及肠道中营养物质和其它信号的感知。事实上，一个人的肠道神经系统含有大约2-6亿个神经元，这比所有交感神经节和副交感神经节的神经元总数加起来还要多，与脊髓中的神经元数量差不多。

肠道菌群与肠道神经系统相互作用，在调节胃肠道结构和功能方面发挥重要作用。事实上，肠道菌群通过脂多糖（LPS）帮助肠道神经元存活，并通过短链脂肪酸促进神经发生。因此，调节肠道菌群可能有助于肠神经病变的治疗。

肠道神经系统控制消化功能的机制很复杂，涉及许多不同类型的神经元和信号分子。肠道神经系统是由位于食道、胃、小肠和大肠、胰腺、胆囊和胆道系统的数千个小神经节组成。它有两组主要的神经节，一是位于外部肌肉层之间的肌间神经丛，二是调节肠道功能的粘膜下神经丛。

肌间神经丛的神经元负责调节消化道肌肉的收缩，控制蠕动的速度和力度，确保食物通过消化道的有效混合和推进。这些神经元使用乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺和一氧化氮等各种神经递质相互交流，并与消化系统的其它部分交流。

另一方面，粘膜下神经丛存在于小肠和大肠中，它的神经元负责调节消化液和消化酶的分泌，控制血液流向消化器官，并向肌间神经丛和中枢神经系统传递有关消化系统状态的信号。

最近，研究发现肠神经胶质细胞沿着肠粘膜的神经纤维分布，影响肠上皮的一些重要特征，包括屏障完整性、离子运输和自我更新能力。此外，肠神经胶质细胞还与肠壁内的内分泌细胞和免疫细胞相互作用，以维持体内稳态。

肠道神经系统也被称为“第二大脑”，因为它可以独立于中枢神经系统而运作，即使在没有中枢神经系统输入的情况下也可以协调复杂的消化功能。然而，肠道神经系统也接受来自中枢神经系统的输入，并能够通过迷走神经与大脑进行双向交流。此外，大脑和肠道也可以通过涉及肠道激素和细胞因子的内分泌和免疫系统进行交流，这些都受到肠道菌群的直接影响。肠道菌群对于维持肠道神经系统的完整性也是必不可少的。所谓“微生物-肠-脑轴”就是肠道微生物、肠道和大脑之间的双向交流。

微生物-肠-脑轴代表了一种复杂的相互作用，在先天和后天的中枢神经系统发育中都是至关重要的。在无菌小鼠中，对认知和情绪反应至关重要的中枢神经系统特定部位（比如海马和杏仁核）的发育受到损害。此外，无菌小鼠对应激的反应异常，这可以通过重新定植肠道菌群或单一定植婴儿双歧杆菌来恢复正常。现在已经充分认识到肠道菌群可以影响中枢神经系统的完整性和多种功能，包括调节情绪和认知。

除了众所周知的环境因素对肠道菌群组成的影响外，宿主遗传也会影响肠道菌群组成。研究表明，同卵双胞胎比异卵双胞胎具有更相似的肠道菌群，因此基因在决定肠道菌群组成中发挥着一定作用。尽管如此，饮食、抗生素和压力等环境因素对肠道菌群的影响比遗传因素更深远。据估计，人类遗传学可以解释大约2-8%的肠道菌群变化，而微生物在肠道的定植，特别是在生命早期，在很大程度上取决于环境因素，比如饮食甚至分娩方式。

目前，人们在识别与自闭症谱和肠道菌群有关的特定基因上花费了相当大的努力。最近有报道称，具有某些与免疫功能和炎症相关的遗传变异的儿童比没有这些变异的儿童对菌群转移治疗的反应更好。因此，与免疫功能和炎症相关的遗传变异可能影响肠道菌群，进而影响自闭症的发生。重要的是，肠道菌群与宿主基因之间可能通过表观遗传机制直接或间接地发生相互作用。因此，除了遗传易感因素外，了解肠道菌群组成、进化和功能不仅可以增强我们对包括自闭症在内的各种疾病的致病因素的理解，还可以提出新的干预措施。

肠道菌群也可能通过编码特定酶的基因间接影响中枢神经系统的功能，这些酶催化一些底物转化为神经递质或其前体。因此，肠道菌群会产生与大脑用于调节情绪和认知等行为的神经递质相同的神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和谷氨酸，并对它们做出反应。

这些神经递质之间的不平衡会导致许多神经精神疾病，比如自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑和情绪障碍等。这些神经递质是食物分解的副产物或者可能由肠道菌群直接产生和分泌。许多肠道细菌能够产生大量的哺乳动物神经递质。例如，芽孢杆菌可产生多巴胺和去甲肾上腺素，而大肠杆菌的某些菌株可产生多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。此外，许多乳酸杆菌菌株可以产生γ-氨基丁酸、乙酰胆碱和组胺，它们还可以产生色氨酸羟化酶，这种酶在5-羟色胺的合成血清素中起到催化作用。

由于肠道菌群对中枢神经系统的调节作用，利用特异性益生菌调节肠道菌群来改善一些中枢神经系统疾病越来越受到关注，包括应激障碍、情绪和认知障碍和自闭症等。

肠道菌群可以通过多种途径与中枢神经系统相互作用：首先，通过产生的代谢物；第二，直接通过神经递质；第三，间接通过影响肠道激素的合成和释放。事实上，肠道菌群可以产生并释放重要的神经活性代谢物，发挥神经介质和神经调节剂的作用。其中，短链脂肪酸、芳香氨基酸和胆汁酸是影响神经系统的主要物质。

短链脂肪酸是大肠菌群通过发酵膳食纤维和抗性淀粉等不可消化的多糖发酵所产生的主要代谢物。它们参与许多不同的生理过程，包括胃肠道功能、免疫功能以及中枢神经系统的发育和成熟。短链脂肪酸水平的降低与帕金森病、神经性厌食症和自闭症等疾病有关。短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）水平的改变也在情绪和焦虑障碍中有报道，这些障碍通常与自闭症相关。

肠道菌群在维持血脑屏障的完整性方面也有重要作用。血脑屏障是一种半透性内皮组织，具有高度选择性，可防止血液循环中的潜在有害元素自由进入中枢神经系统。然而，短链脂肪酸可以直接影响血脑屏障的完整性，因为无菌小鼠的血脑屏障受损，可通过重新定植丁酸梭菌得以恢复，丁酸梭菌会产生短链脂肪酸丁酸并上调紧密连接蛋白。

炎症与自闭症的发病机制有关。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，在中枢神经系统的炎症反应中起着关键作用。小胶质细胞激活导致自闭症神经炎症的机制涉及肠脑轴的破坏。肠道菌群在调节免疫系统中起着关键作用，肠道菌群失调可导致肠道炎症反应，它通过迷走神经和循环细胞因子等多种机制传播到中枢神经系统。事实上，现在人们已经认识到小胶质细胞和星形胶质细胞是自闭症中神经炎症和突触易感性的基础。

除了肠道菌群失调外，其它因素，比如环境毒素，包括重金属，特别是铅，也与自闭症中的小胶质细胞激活和神经炎症有关。小胶质细胞的激活和随后促炎细胞因子的释放可导致突触功能障碍和神经元损伤，从而导致自闭症的认知和行为症状。

在包括自闭症在内的各种神经系统疾病患者中经常可看到胃肠道症状。自闭症患者经常报告腹痛、便秘、胃食管反流和进食问题。一项大型前瞻性队列研究显示，被诊断为自闭症的儿童早在6个月时排便模式和进食行为就存在差异。这些胃肠道合并症在自闭症儿童中比在其他发育迟缓儿童中更常见，更持久。胃肠道症状似乎与自闭症的严重程度相关。

一项关于菌群移植治疗的开放标签研究证实了这一疗法的有效性，治疗后至少持续8周的显著改善。此外，一项关于自闭症儿童肠道菌群组成的系统性综述和荟萃分析显示，自闭症患者与神经发育正常儿童的肠道菌群组成存在多种差异。总的来说，自闭症患者的肠道有害微生物水平增加，而有益微生物水平下降。自闭症患者的双歧杆菌减少了，他可以产生γ-氨基丁酸，这种细菌的减少可能是自闭症患者中这种抑制性神经递质水平低的一个可能原因。

除了肠道菌群，胃肠道在自闭症的病理生理中也起着至关重要的作用，因为肠道屏障是人体对抗有毒代谢物的第一道屏障。因此，肠道屏障受损会增加炎症反应，并且与自闭症的表现呈正相关。在这种情况下，上皮损伤标志物的增加与儿童自闭症严重程度的增加有关。此外，由于自闭症儿童具有不同的肠道菌群组成，因此有人建议将其用作自闭症的生物标志物或筛选工具。

丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸是肠道细菌在膳食纤维发酵过程中产生的代谢物，它们在肠道和大脑的双向交流中起着至关重要的作用。这些化合物可以穿过血脑屏障，与神经元和神经胶质细胞相互作用，调节各种功能，包括神经递质合成、能量代谢和炎症。确实，短链脂肪酸的改变可直接参与自闭症的表现和合并症的发生。此外，迷走神经、小胶质细胞和肠道T细胞的激活也可能影响神经元信号传导。

值得注意的是，丙酸是一种高度神经毒性的短链脂肪酸，由拟杆菌门细菌产生。它可引起神经递质水平的改变，包括大脑中γ-氨基丁酸水平的降低和谷氨酸水平的升高。此外，它还可导致神经胶质增生，一种神经炎症反应。自闭症患者中就有高水平的拟杆菌和高水平的丙酸的报道。另外，丙酸也经常用于构建自闭症啮齿动物模型，可导致大脑形态学改变，包括皮质、海马和杏仁核的大小和结构改变，这些脑区与社交行为和认知的调节有关。

除了短链脂肪酸以外，其它一些细菌代谢物也被发现与自闭症的发生有关，比如硫酸对甲酚和4-乙基苯酚硫酸酯（4EPS）。

铅暴露

铅是一种天然存在的重金属，工业应用广泛，导致其在环境中无处不在，并使我们暴露于其中，特别是儿童。铅的毒性很大，即使是低水平的接触也会产生有害影响，尤其是对大脑。它主要通过吸入和摄入进入人体，少量可以穿透皮肤。铅暴露与一系列不良健康结果有关，包括智力残疾、行为和注意力问题以及发育迟缓。即使是铅急性暴露也会引起脑病，导致昏迷、抽搐，甚至死亡。严重铅中毒后幸存的儿童可能会留下智力残疾和行为障碍。

据报道，儿童早期铅暴露会导致成年后脑容量减少。一项功能性磁共振成像研究评估了婴儿和儿童早期发育期间长期接触铅的影响，发现认知功能、智力、语言、决策能力和社交技能受损，语言中枢的激活降低，因此铅暴露会影响大脑功能。儿童的铅暴露没有安全水平，美国疾病控制与预防中心对6-16岁儿童进行的另一项研究发现，即使是低水平的铅暴露也与认知和学习技能的缺陷有关，因此铅暴露应被视为公共卫生重点。同样，产前铅暴露与执行功能以及由额叶调节的计划和决策脑区的缺陷有关。重要的是，铅暴露也可能与自闭症的发生有关。

大量流行病学数据有力地支持了铅暴露与自闭症之间的因果关系，并且与铅的毒理学特征一致，尤其是在儿童中。

例如，早在2013年，围产期铅暴露与自闭症之间的关系就有报道。铅还可能与其它重金属（比如汞和砷）在自闭症的发生中存在协同效应。一项评估韩国学龄儿童低水平铅暴露与自闭症行为之间关系的前瞻性研究得出结论，即使7-8岁时低血铅浓度，也可能增加11-12岁时的自闭症行为。

另一项引人注目的双胞胎研究表明，尽管双胞胎具有共同的遗传风险因素，但早期生活暴露于铅与自闭症的病因学相关。不同国家的研究人员也进一步证实了铅与自闭症之间的联系，头发中的铅水平与自闭症症状之间存在很强的相关性。

铅会影响胆碱能、多巴胺能、GABA能和谷氨酸能系统等多种神经通路。铅具有广泛影响的主要目标之一是其对钙依赖途径的破坏。众所周知，钙作为关键的第二信使在许多分子途径中至关重要，没有它，细胞反应可能不会发生。

铅可以与钙竞争钙依赖性通道和转运体上的结合位点，从而破坏钙的稳态，导致钙依赖的神经递质系统的损伤，比如GABA和谷氨酸。事实上，在大脑发育的关键时期，铅诱导的突触功能改变和兴奋性和抑制性神经传递平衡的破坏可能有助于自闭症的发病机制。

此外，参与突触传递、神经元存活和可塑性的分子的破坏，以及参与基因表达、蛋白质合成和细胞增殖调控的钙依赖性酶和细胞内信号的干扰，可能对神经元回路产生深远影响，从而导致行为异常。铅还可以破坏或损害血脑屏障，从而进一步加剧其神经毒性。由于发育中的大脑的血脑屏障更容易受到损伤，铅的影响在这一人群中可能更为明显。

铅影响大脑的可能方式之一是通过其炎症作用，它通过与小胶质细胞相互作用，改变突触功能和连通性，导致神经递质改变和神经发育异常。

小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在中枢神经系统发育过程中通过塑造神经元连通性和支持胶质细胞再生和髓鞘形成而发挥重要作用。然而，小胶质细胞的过度激活可导致促炎介质的产生，从而导致神经炎症。

神经胶质细胞的过度反应状态被称为“胶质增生”，是神经炎症的标志，也是所有类型神经退行性疾病的病理特征。胶质增生可由多种毒物诱导，包括铅。因此，铅可通过激活小胶质细胞和诱导神经炎症，促进自闭症的表现。

线粒体是细胞能量工厂，在生命维持过程中起着至关重要的作用，是最敏感的细胞器之一，其损伤可导致严重后果。因此，铅诱导的线粒体损伤和功能障碍也可能导致包括自闭症在内的病理过程。铅暴露后的线粒体损伤可导致氧化应激、细胞凋亡和自噬以及神经炎症，所有这些都可能导致神经病理学。此外，铅扰乱钙稳态的能力也可能有助于其诱发自闭症。

肠道菌群在维持社交互动和认知等行为功能方面具有重要作用，而这些功能的损害是自闭症的标志。铅也可能直接与肠道菌群相互作用，参与自闭症的病理机制。

与人体其它器官一样，肠道菌群也具有一些独特的功能，其中一些功能可以保护人体免受许多有毒物质的侵害，包括铅等重金属。然而，这一系统也可能通过过量接触有毒物质被攻克。铅暴露就会改变动物和人体肠道菌群的组成，导致某些细菌分类群的丰度和组成以及代谢途径的变化。这些变化可能导致免疫功能障碍或神经毒性。

铅暴露小鼠中脱硫弧菌、苏黎士杆菌和脲原体增加，其丰度与认知功能呈负相关，这一发现也表明了铅、肠道菌群和自闭症之间可能存在复杂的关系。此外，2023年的一项研究确定了产前暴露于铅会导致后代肠道菌群的改变和神经功能损害，包括神经发育缺陷，比如学习障碍和记忆丧失。因此，产前或产后早期调节肠道菌群可能可以改善铅诱导的自闭症样症状。

长时间暴露在铅环境中，会导致炎症和代谢紊乱相关的拟杆菌丰度显著增加，而有益的栖粪杆菌和双歧杆菌减少。铅暴露还伴有肠道结构破坏和免疫状态改变。

铅诱导的肠道菌群失调可能具有时间依赖性，因为与铅暴露的后4周相比，菌群失调在铅暴露的前4周更为突出，这可能是由于肠道菌群能够适应并提供补偿机制来减轻铅的负面影响。至于铅与肠道菌群相互作用的具体机制，可能是铅导致编码亚硝酸还原酶（NADPH）的基因减少，这是解毒所必需的酶。同样值得注意的是，尿铅含量高的患者抗炎的普雷沃氏菌丰度较低。因此，来自人类或动物模型的大量证据证实，铅暴露可导致肠道菌群失调，进而导致社交或认知功能异常，这是自闭症的典型特征。

除了控制神经递质和其它自闭症相关的罪魁祸首（比如炎症和氧化应激）外，产前或产后肠道菌群干预也值得关注。益生菌是摄入足够数量对宿主健康有益的活性微生物，而益生元是益生菌的食物，它们不能被人体消化，但可以喂养和促进肠道中有益细菌的生长。小鼠饮食中添加益生元低聚半乳糖可以促进铅通过粪便排出，减少铅在血液和组织中的积累，因此低聚半乳糖可以被认为是一种潜在的预防铅中毒的益生元，具有治疗自闭症的潜力。

抗氧化剂、抗炎化合物或螯合剂单独使用或联合使用的改善作用可能成为针对铅诱导的神经肠道菌群失调与自闭症之间的明确联系已经确立，基于肠道菌群的治疗（益生菌、益生元、粪菌移植）也越来越受到关注。

总结

自闭症是一种影响认知和社交互动的破坏性发育障碍，现在仍然是一个重大的医学挑战。自闭症的严重程度主要基于社交互动，沟通和行为障碍水平。虽然智力残疾不是一个诊断标准，然而，当它存在时，会给护理人员和患者带来了额外的复杂性。

自闭症的遗传基础是高度异质性的，到目前为止，已经确定了数百个相关基因，因此，它可能是遗传的，也可能由新的突变引起。尽管如此，遗传可能只占所有自闭症病例的10-20%。因此，遗传、表观遗传、免疫系统、肠道菌群和环境暴露于铅等有毒物质的结合可能是其病因的主要参与者。

铅是一种有毒重金属，与一系列负面健康结果有关，包括贫血、脑病、胃肠疾病，更重要的是，与认知和行为问题有关。最近的研究表明，铅暴露会破坏肠道菌群，而肠道菌群对维持整体健康至关重要，肠道菌群失调与许多神经系统疾病有关，包括自闭症。

自闭症的神经生物学基础包括海马、边缘系统、内嗅皮层和杏仁核中细胞体积变小但密度增加，以及神经炎症和线粒体损伤。目前的假设表明，自闭症的症状是由控制社交行为的四个脑区所驱动的，包括杏仁核、眶额叶皮层、颞顶叶皮质和脑岛。关于神经递质系统，钙依赖性GABA和谷氨酸以及5-羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱都牵涉其中。短链脂肪酸是大肠菌群所产生的主要代谢物，与许多不同的生理过程有关，从胃肠道功能到免疫功能以及中枢神经系统的发育和成熟，它们在自闭症的病理机制中具有重要意义。

因此，基于我们目前对疾病过程、神经生物学基础以及肠道菌群作用的理解，受体刺激（例如α 7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂）或通过益生菌和益生元调节肠道菌群以及控制铅毒性等对自闭症的治疗具有重要意义。这一领域的进一步研究可能为自闭症的治疗开辟更广阔的新天地。

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参考资料：

Tizabi Y, et al. Interaction of Heavy Metal Lead with Gut Microbiota: Implications for Autism Spectrum Disorder. Biomolecules. 2023; 13(10):1549.