增强宿主免疫反应和直接作用于HBV生命周期其他步骤，一直以来是科研人员寻求开发乙肝创新药的主要两条大方向。以乙肝病毒衣壳组装步骤为例，这一新靶点已经成为近几年开发开发新型直接抗病毒药物的重要靶标，而Toll 样受体 (TLR) 激动剂（拮抗剂）则在针对宿主恢复HBV特异性免疫方面开展研究。

乙肝在研新药ALG-000184，2类衣壳组装调节剂，介绍相关机制

乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAMs）大体可以分为两大类，一类CAMs化合物可以抑制衣壳形成，并诱导异常衣壳形成，另一类CAMs化合物是抑制 pgRNA 掺入衣壳。CAMs是一个有药物开发前景的乙肝研究领域，因为这些新型化合物不但可以抑制肝脏中乙肝病毒衣壳形成，并且还可以抑制 HBV cccDNA 的从头合成。

在整个HBV生命周期中，许多环节都有衣壳参与，例如，核心蛋白从 mRNA 翻译之后快速二聚化，随后二聚体组装形成衣壳，衣壳内的 pgRNA 与逆转录酶相互作用并发生逆转录。当核衣壳形成受到抑制时，不会发生从 pgRNA 到 rcDNA 的逆转录，届时乙肝病毒复制也受到抑制。

从作用机制上，通过开发以上两大类衣壳组装调节剂，就可以抑制核衣壳形成和 pgRNA 逆转录为 rcDNA，进而起到抑制乙肝病毒复制的效果，而这种抑制原理又与核苷（酸）类似物（NAs）完全不同，核苷类抑制 pgRNA 掺入颗粒后发生的逆转录步骤。

正因为核苷类的抑制原理，所以，它们可以降低HBVDNA，但并不影响 HBVRNA 与乙肝核心抗原（HBcrAg）的水平。简单的说，核苷类能够抑制HBV生命周期的其中一个步骤，而正在开发的衣壳组装调节剂则具有更全面抑制HBV生命周期的特点。因为这些新型化合物抑制衣壳组装，衣壳组装又参与整个HBV生命周期许多步骤，即HBV衣壳组装调节剂不但可以降低HBVDNA，还可以降低HBVRNA、乙肝核心抗原水平的潜力。

以上有关HBV衣壳组装调节剂的开发及作用机制，已经在全球许多药企的在研新药定期披露的临床试验数据进一步得到证明，例如，Aligos Therapeutics公司开发的ALG-000184（2类CAM）1期可快速调降HBVDNA和HBVRNA水平。国内也有很多新型HBV衣壳组装调节剂正处于临床开发中，作用机制大体就是以上两个方向，在此就没有详细介绍了，往期已有更新。

作用于宿主免疫，常见的有治疗性乙肝疫苗、TLR受体激动剂和检查点抑制剂。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂的原理又是什么呢？

通过激活 TLR 介导的通路，也可以实现抑制乙肝病毒复制的效果，并帮助慢性乙肝恢复HBV特异性免疫。较有代表性的有吉利德开发的TLR8激动剂-Selgantolimod（GS-9688），已经与核苷类或与其他在研乙肝候选药物组合试验中。

治疗性乙肝疫苗开发中，以鼻用候选疫苗 (NASVAC) 最早进入第3期临床试验（在孟加拉国进行）。初步结果表明，它可以有效调降血液中HBVDNA的水平。以上就是两种不同思路来消除乙肝病毒的药物开发进展和基本作用原理介绍。