01 研究背景
2016年，WHO将H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）列为4级胶质瘤的一个单独分类，无论组织学类型如何，存在H3K27M突变提示较差的预后。目前DMG的标准治疗为放射治疗，总剂量为50-54 Gy，持续6周以上。由于解剖部位的原因，DMG难以通过手术全切。既往的化疗药物包括替莫唑胺在内在DMG中均无显著疗效。
多巴胺受体D2 (DRD2)是一种G蛋白偶联受体，可以促进肿瘤增殖，并已成为胶质瘤和其他过度表达该受体的肿瘤的治疗靶点。ONC201是DRD2/3的双靶点小分子抑制剂，该药物能透过血脑屏障，在高级别胶质瘤的临床前模型中表现出与不依赖于p53表达的抗肿瘤效果。ONC201还可通过激活ATF4/CHOP介导的应激反应通路来抑制Akt/ERK，并诱导细胞凋亡或导致细胞周期停止。
一项II期临床研究利用ONC201治疗成人复发且贝伐珠单抗无效的GBM患者，在17例患者的初始研究队列中，一名22岁的女性丘脑DMG患者接受治疗后达到了完全缓解，且疗效反应持久。另外，临床前研究也表明，携带H3 K27M突变的胶质瘤细胞系DRD2的表达比野生型更高，因此更容易受到ONC201细胞毒性的影响。根据既往临床前研究及临床研究的成果，本研究（NCT03416530）拟确定ONC201单药治疗儿童DMG患者的安全性和II期推荐剂量（RP2D）。
02 研究方法
1、患者选择
本研究的入组标准包括：1）年龄2-19岁的DMG患儿（需有免疫组化或基因检测证实为H3K27M突变阳性）或影像学诊断为DIPG的患儿；2）在入组前已接受过放射治疗，3）距离细胞毒药物治疗结束至少4周；4）体重在10kg以上，5）入组前的一般情况良好，Karnofsky（KPS）或Lansky（LPS）评分> 50分，6）女性患者未孕，入组患者短期无备孕意愿。
2、研究设计
ONC201胶囊口服，每周给药1次，以21天为一个周期，既往研究已确定ONC201在成人中的用量为625mg，该试验给药剂量依据体重计算，每周期给药前重新评估体重计算剂量（附表2）。
*附表2.依据体重计算的儿童给药剂量，以125mg（1粒）为单位
RP2D定义为最大耐受剂量或最大给药剂量（MAD），其目标是达到相当于成人625mg。剂量限制毒性（DLT）定义为在治疗的第一个周期（即21天内）发生的任何≥3级药物相关不良反应。根据标准3+3剂量递增设计逐步增加给药剂量，在6名患者完成21天的治疗后，另外13名患者被纳入RP2D剂量递增队列。在第一个治疗周期的多个不同时间点收集患者血液检查血药浓度，以计算药物的药代动力学。
本研究的主要目标是确定DMG儿童患者群体中ONC201的RP2D。次要研究目标包括ONC201在儿童患者中的安全性和耐受性、疗效和药代动力学特征。
03 研究结果
1、患者基线特征
本研究共纳入22例患者，中位年龄为8岁（范围2-18岁）（详见表1，本文未列出）。16例患者（72.7%）在入组时未出现进展，而其余6例患者（27.3%的）为复发患者。其中13例肿瘤位于脑桥，11例为DIPG伴H3 K27M突变，2例DIPG的H3K27M突变状态未知，9例肿瘤位于脑桥外，存在H3 K27M突变。所有患者既往至少接受过一种治疗方案（中位数1.5个；范围1-3个），所有患者均接受过放射治疗，1例患者在开始ONC201治疗之前接受了再放疗。21例患者接受了至少3次的ONC201治疗，即度过了DLT窗口期治疗，另1位患者因病情进展迅速而退出治疗，截至2020年10月15日，患者接受治疗次数的中位数为18次（范围3-41）。
2、毒性反应
没有患者因ONC201相关不良反应而发生DLT或退出治疗。最常见的1、2级不良反应为恶心（22.7%）、呕吐（18.2%）、头痛（13.6%）、ALT升高（13.6%）；最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（13.6%）、AST升高（4.5%）、淋巴细胞减少和白细胞减少（4.5%）。3例患者出现可能与ONC201有关的3级中性粒细胞减少，不良反应情况见表2。
表2 不良反应情况
3、疗效
对于放疗后即开始使用ONC201的患者，中位PFS为20.4周（范围：7.8-129周），3例患者在统计截止时仍在治疗；从确诊开始的中位OS为53.8周（范围25.6-145.5周），2年总生存率为22.7%。
图2a.入组前未复发患者的治疗情况
1名H3 K27M突变型丘脑胶质瘤的6岁女性患儿在完成放射治疗一周后开始应用ONC201。患者肿瘤体积缩小了87%，且持续治疗了超过2年（图3.a-b）。
图3a：6岁女性患儿接受ONC201治疗后肿瘤体积的变化
另1名9岁男性患有H3 K27M突变型脑干肿瘤，在完成放疗4.5周后开始ONC201治疗。患者在接受ONC201后18.5周达到了CR，疗效持续了41.7周，直到最终进展，进展后患者继续接受了17.8周的治疗（图3c-d，本文未列出）。另一名患者为8岁女性，存在H3 K27M突变型脑干肿瘤，在完成放疗8周后开始接受ONC201治疗。患者在接受ONC201治疗88周后，肿瘤体积缩小了72%，临床症状也得到了显著改善，ONC201治疗54周后LPS评分从基线的80分提高到100分。
6例在接受ONC201治疗前出现疾病复发的患者（图2b），ONC201治疗的中位PFS为12.6周（范围4.8-21.3周），总生存期为19.6周（范围4.8-39.5）。
图2b：入组前肿瘤复发患者的治疗情况
4、药代动力学
在本研究中，ONC201的平均半衰期为8.4小时，Cmax为2.3µg/m，发生在给药后2.1小时(Tmax)，Cmax超过临床前研究中的1ug/mg的靶向结合及抗肿瘤治疗阈值。
04 讨论和结论
本研究中，成年人每周625mg RP2D的ONC201剂量按体重比例调整后的剂量梯度方案耐受性良好；且队列中观察到了有显著疗效的病例。但由于样本量较小，且同时存在复发与未复发等因素，因此不能对ONC 201的疗效得出确定性结论。本研究的结果支持继续开展对DMG/DIPG患儿应用ONC201治疗的临床研究，包括新诊断的、接受放疗的患儿，以探索其安全性、药效学及疗效。
参考文献
1.Gardner SL, Tarapore RS, Allen J, et al. Phase I dose escalation and expansion trial of single agent ONC201 in pediatric diffuse midline gliomas following radiotherapy. Neurooncol Adv 2022;4:vdac143
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撰 稿：李寓安
审 校：赵赤、张俊平
排 版：郜志孟
