目前为止，小番健康已经向各位读者介绍近半，由国内外研究人员在2022年欧洲肝脏研究年会（EASL2022）已发表的慢乙肝创新药物开发最新进展。或许当看着各种各样的新药开发进展也是云里雾里，对读者比较关心的，我们做一次有针对性的科普。

乙肝欧肝会更新过半，简评GSK836，核酸链自动合成仪是高投入

小番健康已向大家介绍的2022年欧肝会上发表的慢乙肝新药进展中，大多数都是积极的。以英国葛兰素史克公司的HBV-反义寡核苷酸（ASO）IIb期中期进展为例，bepirovirsen（GSK836）在对初治和经治（核苷类）受试者中，让乙肝表面抗原消失和HBVDNA检测不到方向，分别实现了单药 29%和 28%！

目前，无论是已获批的核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN），还是全部已公布的临床开发中慢乙肝新机制候选药物，都还无法做到一种研究药物将病毒复制和表面抗原降到无法检测到的水平。

HBV-反义寡核苷酸（ASO），全球只有两家有研制，除GSK外，另有临床阶段生物制药Aligos的科学家，也正在深入探索这个领域！虽然，早期一种HBV-ASO分子研发失败（2022年3月末宣布终止ALG-020572），Aligos的科研人员继续在ALG-020572基础上总结经验，经过修饰后，已有几种新ASO分子处在临床前发现阶段。

您或许会关注到这样一个现象，虽然反义寡核苷酸与小干扰RNA有着近似机制，但全球开发HBV-小干扰RNA的热情更高，包括我国多家有实力药企的HBV-siRNA已进入临床前或临床试验，而全球开发HBV-反义寡核苷酸的药企却很少，一个原因是，这种寡核酸的研发投入很大，需要用到核酸链自动合成仪，非常贵。

反义寡核酸使用DNA和修饰核酸的不同组合，以多种方式发挥作用，包括靶向所有类型的RNA，并将其作用限制在mRNA前体和miRNA。与此同时，通过把修饰核酸的靶标指定为RNA的调节序列，它们可以发挥各种作用，比如抑制或增强RNA功能，并开发出针对各种病理状况的候选药物。

在GSK836前，还有一种与GalNAc结合的反义寡核苷酸（ASO）——GSK3389404（GSK404）。404主要通过去唾液酸糖蛋白被肝脏吸收，以肝脏特异性方式发挥作用。

在早期对404开展的试验中，因其抗乙肝病毒功效不足，目前正在进行不含 GalNAc 的 bepirovirsen（GSK836）2期临床试验。836起初每周2次皮下给药，从第3周开始每周1次，能够显著降低乙肝表面抗原水平。特别是在300毫克组中的部分受试者中，他们的表面抗原已低于定量限，其中有2名经历了长期的乙肝表面抗原消失！

包括在2022年欧肝会上的2b期中期数据和以往已公布临床开发数据中显示，GSK836所带来的不良反应，比如给药期间注射部位发红，严重程度通常为轻度或中度，因而，到目前也没有出现任何安全信号（试验和结论来自：GSK以往已公布数据）。

小番健康结语：毕竟是作为单一疗法实现将乙肝表面抗原和病毒载量均降至定量限以下，以往全球HBV药物或开发中化合物都还无法做到，这是一个比较积极的研究进展。高投入是新药研发的特点，除我们知道的GSK836预计明年上半年启动单药3期外，它还在探索与其他药物的组合使用，比如，GSK836+干扰素的 IIb期，以及GSK836+管道内一种靶向免疫候选药物的 II期临床试验。

什么时候上市？把试验都做完，符合有效性和安全性达到主要和次要终点以后，才可以上市。如果不关心专业知识，也不关心投入多高，只关心有没有3期，什么时间上市，看标题和结语即可。

下一篇，我们简单介绍在这届欧肝会上，哪些机制是和影响cccDNA直接或间接相关的，这样您可以通过理解机制，区分哪些候选药物属于直接或间接影响cccDNA。