在研乙肝新药ALG-125755是一种小干扰RNA（siRNA），由美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）研发，该公司计划2022年第三季度提交新药临床试验申请（Clinical Trial Application，CTA），2022年下半年，ALG-125755的CTA申报与首次人体给药正在进行当中。

乙肝在研新药ALG-125755，CTA申报进行中，截至2022年10月初

ALG-125755是一种新研发的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 缀合 siRNA分子，最快有望于2022年年末进入1期试验。药物发现与开发方向，Aligos描述，siRNA已在慢性乙肝受试者（CHB）的得到临床验证。Aligos使用专利技术和肝靶向结合设计了这种siRNA序列，以最大限度地提高体内外效力；

ALG-125755是利用生物信息学方法，实现了具有广泛覆盖和最小化脱靶潜力；发现了增加药效与稳定性/持续时间的专有模式；GalNAc技术的独家许可适用于跨寡聚模式的肝脏靶向。Aligos公司认为，相比竞争对手的siRNA，研发 siRNA ALG-125755 所运用的技术可能具有安全性、稳定性和效力优势。

2022年欧洲肝脏年会上（EASL2022），研究人员也已更新 siRNA ALG-125755 在 AAV-HBV 小鼠中的疗效数据，简单回顾一下。

考量实现功能性治愈HBV，主要观察是否可以使乙肝表面抗原（HBsAg）持续丢失。在全球过往已研发并进入临床试验的HBV siRNA，在疗效方面，在CHB中siRNA具有显著调降 HBsAg 的能力，这一点已经被证明。至于寡核苷酸疗法的免疫唤醒机制，还需要更多试验数据以支持。

在 siRNA ALG-125755 AAV- HBV小鼠试验中，采用皮下不同剂量 ALG-125755 进行给药后，对血浆 HBsAg 的水平呈剂量依赖性抑制，血浆 HBeAg 的水平也以剂量依赖性方式下降。在单剂或多剂量（5 mg/kg）给药 ALG-125755，在最后一次给药后，HBsAg持续下降超过 70 天！在三个不同剂量组，分别是两周一次给药 1.5 mg/kg组、每月一次给药 1.5 mg/kg组和每月一次给药 5 mg/kg组，在最后一次给药后，HBsAg最大下降分别是 1.7、2.4 和 2.8 log10 IU/mL。

动物模型中，单次或多次给药ALG-125755后，观察到较高的肝脏暴露（肝脏靶向优势），剂量在分别高达 300 mg/kg 和 100 mg/kg，仍然具有良好耐受性，未见毒理学发现。综合这种即将进入1期试验的siRNA，其临床前开发结论大体是：ALG-125755表现出跨物种的较高肝脏浓度特点（已在大鼠和猴子中做过试验），可以显著并持久的调降HBsAg！简单地讲，在HBV试验小鼠的肝脏中发现 ALG-125755 的浓度高，也没有观察到ALG-125755的毒性。

小番健康结语：围绕功能性治愈慢性乙肝的新药研发工作，目前主要围绕几个新方向，分别是直接抑制HBV生命周期更多步骤、降低HBV抗原的负担和促进免疫反应。考量功能性治愈的主要目标是，HBsAg持续丢失，伴有或不伴有抗 HBs 抗体血清转换。目前，具有实现这一目标潜力的新机制中，寡核苷酸疗法是一大类，在乙肝新药研发领域，最主要是反义寡核苷酸（ASOs）、siRNA和NAPs。

以上有关 siRNA ALG-125755计划今年第三季度提交CTA，下半年（年底左右）有望完成CTA申报和在首次人体给药的进度，截至2022年10月初。siRNA ALG-125755 和昨天更新的 ALVR107 进度相似，它们都是即将进入人体试验的乙肝候选药物，但机理不同。