Vonafexor，以往名为EYP001，是一种以FXR激动剂为靶点针对慢性乙肝（CHB）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的候选药物，对乙肝正在进行2期临床试验。2022年欧洲肝脏研究年会上（EASL2022），研究人员介绍了，Vonafexor+干扰素-α在原代人肝细胞中对乙肝病毒复制的联合作用。

乙肝在研新药Vonafexor，联合干扰素，在PHH中继续显示协同作用

尽管聚乙二醇干扰素-α (peg-IFNα) 具有不良的安全性和耐受性，以及在诱导乙肝表面抗原（HBsAg）消失方面的作用有限，但它仍被用作慢性乙肝患者（CHB）的一线治疗药物。据推测，免疫刺激剂将是未来治疗CHB联合疗法的必要组成部分，因此，必须开发使用替代化合物来替代 peg-IFNα，或引入第二种化合物，以提高其疗效并降低其使用剂量，从而可能会减少相关副作用。

几种FXR激动剂在体外被证明具有一些抗乙肝病毒特性。此外，正在进行的一项开放标签2期临床试验（临床试验编号：NCT04365933）中，peg-IFNα2a与 Vonafexor（一种合成的非甾体、非胆汁酸和高选择性FXR激动剂）联合使用显示，仅在治疗16周后，就能够显著降低乙肝e抗原阴性受试者的乙肝表面抗原（HBsAg）的水平（Poster 2844, EASL 2021）。

开展本研究目的是，通过这种联合疗法来确定是否可以在细胞培养模型中，重现其增加的抗乙肝病毒作用来进一步评估其潜在作用机制。研究人员使用实验性HBV感染的分化 HepaRG 细胞和原代人肝细胞（PHH），以及标准的分子和细胞病毒学方法来研究 Vonafexor+peg-IFNα 的联合疗法，并将联合疗法与各自的单药疗法进行比较。同时，还评估了该联合疗法的细胞毒性，以排除其对改善抗病毒作用的贡献。

结果表明，Vonafexor+peg-IFNα的联合疗法改善了 dHepaRG 和 PHH 细胞中分析的所有参数的抗乙肝病毒作用，包括细胞内HBVRNA减少、病毒血症和 HBsAg分泌。当观察到 Vonafexor+peg-IFNα 之间的协同作用时，其对 HBsAg分泌的影响更为明显。

在Vonafexor和peg-IFNα联合治疗相关浓度下，使用4种不同的检测方法（CTG发光法、中性红、磺基罗丹明染色和乳酸脱氢酶释放法）未观察到毒性，因此排除了潜在毒性作为提高抗乙肝病毒作用的替代解释。有趣的是，在其他FXR激动剂中，也观察到了类似的抗乙肝病毒活性改善，从而证明了这些观察结果的类别效应。

综上所述，研究人员对本研究得出结论是，我们能够在细胞培养模型中，概括了Vonafexor+peg-IFNα联合疗法的抗乙肝病毒效果得到改善。还观察到这种效果是在不引起毒性的情况下实现的。本研究为 Vonafexor+peg-IFNα 联合疗法的抗病毒活性潜在作用机制提供支持，其细节有待进一步探索，以最终帮助确定临床试验中的疗效预测因素。

小番健康结语：Vonafexor（EYP001）是一种由法国生物技术公司（Enyo Pharma）自主研发的在研乙肝/非酒精性脂肪性肝炎候选药物，其靶点是类法尼醇X受体激动剂（FXR激动剂）。早在2021年的美国肝病研究年会上（AASLD2021），研究人员已公布过这种候选药物 2a期临床试验16周数据。

在其2a期研究中，研究人员已经使用 Vonafexor+peg-IFNα联合疗法在e抗原阴性和病毒血症受试者中评价药物安全性和有效性。2a期结果表明，Vonafexor表现出良好的安全性与耐受性，该联合疗法给药16周后，可促使HBsAg平均降低 -1.0 log10。

本研究在细胞培养模型中进行，是为了确定这种联合疗法，是否也能重现这种增加的抗乙肝病毒作用以及评价其潜在作用机制。正如与2a期人体临床试验结果显示的那样， Vonafexor+peg-IFNα联合疗法同样改善了dHepaRG 和 PHH 细胞中的所有抗HBV效果，且达到这一效果是在未引起毒性的情况下实现的。本研究结论也支持继续在人体临床试验中，应用Vonafexor+peg-IFNα联合疗法进行评估。