毛澄是明朝中期的一名官员，出生于江苏昆山，于弘治六年考中进士，被授予翰林修撰的官职。
后来，其所参与编修的《会典》一书完成后，被提拔为右谕德，直讲东宫。
在武宗皇帝还在东宫当太子的时候，便对孝宗皇帝表示毛澄的讲解比较明晰，为此孝宗皇帝大为欣喜，当即撤了正在举行宴席给毛澄作为赏赐。
到了武宗皇帝登基之后，毛澄得以被提拔为左庶子，直经筵。不久后，因为母亲去世，所以毛澄只能回家守丧。
到了正德四年，宦官刘瑾为了打击文官集团，摘取《会典》中的一些小瑕疵，把参与编修的官员都贬谪一番，其中毛澄被贬为了翰林侍读。
不久后，毛澄守丧完毕回到朝廷，得以被提拔为学士，掌管翰林院事务，还曾当过礼部侍郎。
正德十二年六月，毛澄被直接拜为礼部尚书。
到了当年八月初一的时候，武宗皇帝穿着便装出去外面游玩，毛澄率领侍郎王瓒、顾清等上书请武宗皇宫回宫。没过多久，武宗皇帝又跑到居庸关、宣府等地去游玩，而且久留不回，毛澄等官员每一次都苦苦劝说其回来，都每一次武宗皇帝都没有进行回复。
到了第二年正月份的时候，武宗皇帝终于回到了京城，传令让百官身穿军装到郊外迎接，毛澄等请用平时的官服，但被武宗所不允许。
到了正德十三年七月份时，武宗自称威武大将军朱寿率领天子的部队，前去宣府、大同巡守边防。其间，毛澄多次飞章谏劝但都无济于事。
到了十二月份的时候，武宗皇帝还不肯回来，毛澄带着朝中大臣一起上书劝说，还是各种苦口婆心地劝说其回来，但武宗皇帝依旧不做任何回应。
一直到了正德十四年二月份，武宗皇帝方才回到京城，没多久就指示礼部表示：“总督军务、威武大将军、总兵官、太师、镇国公朱寿将派到京城两畿，并往山东瞻仰东岳，祭祀孔圣人，为百姓祈求幸福。”
身为礼部尚书的毛澄大吃一惊，上书表示：“陛下是天地的儿子，继承祖宗的大业，四海九州只知道陛下有皇帝的称号。为什么要自贬身份为总督军务、威武大将军、太师、镇国公朱寿呢？我们这些做臣下的，实在不明白陛下这么做的意思。”
接着，毛澄又陈述了五条不能够这么做的理由，但武宗皇帝没有对此作出回复。
过了一段时间后，宁王朱宸濠在江西造反，武宗皇帝亲自南征，显示军威，完事后在南京住了一年多，其间毛澄一次又一次地上书请求其赶紧回到北京城来，但结果还是一样，武宗皇帝没有对此做出任何的回复。
后来，等到武宗皇帝的车驾返回到通州的时候，他听从江彬的言论，打算立即把宸濠赐死。毛澄则根据宣宗皇帝时期汉庶人的故事，要求先回到京城，向郊庙告祭后，举行献俘仪式然后再杀掉造反的宁王朱宸濠，武宗皇帝还是没有听从毛澄的意见，
之后，宦官王堂镇守浙江，请为自己建立生祠，西番阐化王的使臣请额外赏赐他们九万斤茶叶等等这些事情，毛澄都上书竭力反对，但每一次武宗皇帝都没有听从意见。
到了武宗皇帝驾崩之后，毛澄和大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元、太监韦霖等人迎接嘉靖皇帝朱厚熜。
一行人到了安陆之后，即将去拜见嘉靖皇帝，有人考虑用天子之礼觐见，但毛澄对此表示反对，称在就行大礼，往后怎么增加呢？如果不是群臣劝进、皇储辞让的礼节都该废除了吗？”
嘉靖皇帝继承皇位方才第六天，便下旨要讨论其生父兴献王的主祀和尊称。毛澄不久后大会文武群臣，经过一番商议后，上书表示：“宋代理学家程颐曾经表示过过继给人做儿子，就把人家称作父母，而把生身父母称作伯、叔父母，这是做人的大伦理准则。但鉴于生养之恩，至尊至大，应该另立一个特殊的称号，这样既明确了王位的正统谱系，而亲生父亲也尊崇到了极点。所以陛下应该称孝宗皇帝为皇考，改称兴献王为‘皇叔父兴献大王’，王妃为‘皇叔母兴献王妃’。”
嘉靖皇帝闻言龙颜大怒，表示：“父母的称呼可以更改成这样的吗？”随后，下令让文武大臣再重新商议。
又过了二十天左右的时间，毛澄又召集大臣们一起递上决议表示：“按照《礼》规定过继给人就是人家的儿子，上自天子下到百姓都是一个样。所以陛下应该尊奉兴献王为皇叔父兴国大王，这样的尊崇礼数已达到了极点，不能够再增加了。”
嘉靖皇帝看完后依旧不满意，再度打回去，让其重新商议。
于是，毛澄又带着诸多朝廷大臣一起商议，之后上书依旧表示：“将陛下生父尊称为皇叔夫兴献大王是没有什么问题的，在叔父前面加个皇字，那么陛下的伯父、叔父们就没法子和献王平处了。在王字面前加个“大”字，就意味着天下其他的藩王就已经不能和献王相比了，这样的称号其尊贵程度已经仅次于皇位正统了。”
然而，嘉靖皇帝依旧决心想要决心要推崇自己的亲生父母，再加上进士张璁又抗言上书极力陈说礼官的荒谬。这让嘉靖皇帝动了心，便把毛澄等人的上书压在手边，不发出去。
之后，毛澄又多次上书苦苦劝谏，而嘉靖皇帝为了尊奉自己的亲生父母，竟然曾经派遣宦官偷偷跑来见毛澄，告诉他自己的心意，甚至不惜让宦官在毛澄面前下跪磕头。毛澄依旧不肯接受，接着抗言上书五六次，直到觉得说不动嘉靖皇帝后，便直接称病告退。
嘉靖皇帝多次挽留毛澄，到了嘉靖二年二月份的时候，毛澄实在病得厉害，便同意让毛澄辞职。之后，毛澄在回老家的途中便病逝了。
