本文来源：中华内科杂志, 2024,63(1) : 17-20. 本文作者： 陈萦晅 房静远 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国及全球发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其发生、发展与环境因素和遗传因素相互作用有关。回顾近十年的研究进展，国内外学者在CRC的基础研究以及筛查、预防和治疗等方面取得较大进展，人工智能、免疫治疗等热点领域有突破性的发现。本文将就CRC领域近十年的研究进展和热点问题进行回顾和展望。 一、CRC的流行病学变迁 据国际癌症研究机构GLOBOCAN 2020癌症发病率和病死率统计数据，全球CRC的发病和病死率分别居恶性肿瘤的第3和第2位。得益于有效地筛查、监测和治疗，部分国家晚发性CRC发病率和相关病死率稳步下降。与之形成鲜明对比的是，早发性CRC（年龄小于50岁确诊的CRC）患者比例明显增加。据估计，在未来10年，50岁以下诊断的直肠癌和结肠癌分别占该类患者的25%和10%~12%。同样地，2019 年我国早发性CRC新发病例及死亡人数较1990年分别增加264.53%及76.92%。尽管早发性CRC比晚发性CRC患者更有可能涉及遗传因素，但是环境风险因素包括不良的饮食和生活方式如高脂高糖饮食、肥胖以及低体力活动，肠道菌群失衡等与其发生密切相关。今后亟须全球多中心研究寻找早发性CRC风险基因的全基因组关联研究，以及可能增加其发病风险的环境暴露因素数据，以便制订个性化的风险分层筛查方案。 二、CRC筛查的进展 筛查是降低CRC发病率和病死率最有效的手段，但是人们对筛查的依从性仍然不够理想。目前推荐的多种筛查方式，非侵入性检测中粪便免疫化学试验（FIT）可使CRC的发生率降低22%。正是由于其高特异性、良好的敏感性、低成本已成为CRC筛查最常用手段。而近年来研发出的基于外周血液（如循环肿瘤DNA、DNA甲基化生物标志物等）、粪便微生物或影像学检测（包括结肠胶囊内镜、MR结肠成像、CT胶囊等）的新型筛查技术，有望在提高依从性的基础上进一步提高筛查率。我国学者徐瑞华教授课题组通过前瞻性队列验证了单个循环肿瘤DNA甲基化标志物对CRC检出敏感性可达89.7%，特异性达86.8%，对进展性腺瘤的检出率敏感性达33.3%。中国香港中文大学于君教授和我们团队的多项研究揭示了肠道微生物群（如具核梭杆菌、共生梭菌等）可能成为早期诊断CRC及其癌前病变腺瘤的生物标志物。 不同国家对筛查年龄有不同的推荐。中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021，上海）建议年龄≥40岁者接受CRC风险评估，CRC高危人群在≥40岁时接受CRC筛查。除了将年龄作为开始筛查的主要标准外，近年来各国研究者建立多个预测模型进行风险分层，目的在于对人群进行“个体化”精准筛查。我国学者钱家鸣、李景南教授和盛剑秋、金鹏教授团队分别建立并验证了改良亚太地区结直肠癌筛查（APCS）联合FIT、APCS联合粪便双基因甲基化检测可有效识别高危人群，改善筛查效率。 三、锯齿状病变定义和分类的更新 在过去的十年，已有证据表明结直肠癌可能通过锯齿状途径发生，锯齿状病变作为一种CRC新的癌前病变受到广泛关注。2019年世界卫生组织（WHO）指南建议用“锯齿状病变”而不是“锯齿状息肉”来描述这一类异质性病变，并将其分为增生性息肉（HPs）、传统锯齿状腺瘤（TSAs）和无蒂锯齿状病变（SSLs）3种亚型。以上对于锯齿状病变分类、定义和诊断的明确，将有更多准确的流行病学数据有待被更新。由于TSAs和SSLs被认为是CRC的癌前病变，中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021，上海）建议位于直肠或乙状结肠、病变长径≤5 mm、并经病理证实的HPs可以随访观察，腺瘤和其余的锯齿状病变推荐内镜下切除。当然，锯齿状病变不同亚型的癌变风险仍需进一步研究。 四、提高腺瘤检出率的策略 如前所述，提高腺瘤检出率并及时治疗、合理监测是减少CRC的有效措施。提高分辨率、图像增强、提高可视化等结肠镜检查技术的日益发展，显著提高了腺瘤检出率（ADR）；新的内镜治疗策略包括水下内镜黏膜切除术、分块冷圈套器切除术等，以及计算机辅助诊断及人工智能，有利于提高筛查质量。近期一项纳入6项随机对照试验、共4 354例患者的荟萃分析表明，使用计算机辅助检测后ADR相对提高了44%。随着研究不断改进，人工智能辅助结肠镜有望进入临床常规检查，但仍需综合平衡临床获益和成本效益。 足够长的退镜时间对于提高结肠镜质量具有重要意义。《新英格兰医学杂志》一项观察性研究结果确立了6 min作为结肠镜退镜时间的质量控制指标之一。海军军医大学长海医院李兆申教授团队通过一项前瞻性、多中心、随机、平行对照临床研究探索了最佳退镜时间，证明延长退镜时间至9 min明显提高了患者的ADR。 五、CRC分子分型的确立 CRC是一种高度异质性肿瘤，随着高通量测序技术的快速发展及免疫治疗相关临床研究的不断深入，需要新的分子分型与免疫分型以适应精准治疗的需求。2015年Guinney等的研究将CRC分为4个亚型：CMS1（MSI免疫型）、CMS2（经典型）、CMS3（代谢型）、CMS4（间充质型）。该4种亚型具有不同的分子特征，同时可以评估患者预后；CMS4 型的总生存期和无复发生存期最差，CMS1型复发后生存期较低，CMS2型复发后生存期最高。以上分子分型是目前CRC最可靠的分类系统，具有明确的生物学可解释性，也是临床分层和基于亚型靶向干预的基础。之后有研究者分析了来自63例患者141个CRC、39个相邻正常组织以及9个淋巴结样本，共约373 058个单细胞转录组数据，发现了基于上皮细胞特征的两种不同新分型iCMS2 以及iCMS3，从而提出了结直肠癌的新型细化分类。 从锯齿状病变发展而来的结直肠癌，根据Phipps等提出的模型分为3 种亚型：（1）BRAF 突变，CIMP-H，MSI；（2）BRAF突变，CIMP-H，MSS；（3）KRAS突变，CIMP-L或 CIMP-0，MSS。其中，亚型1 被认为是典型的锯齿状起源，且由SSLs发展而来；亚型3包含锯齿状或腺瘤性息肉的肿瘤，只有部分起源于TSAs；而亚型2相对较为罕见。 六、免疫治疗在CRC中的探索 美国食品药品监督管理局已批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC），但是只有5%的mCRC患者具有dMMR或MSI-H肿瘤。进一步提高免疫检查点抑制剂疗效是亟待解决的重要问题。一系列研究表明，免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗等联合应用可增强抗肿瘤作用并改善其临床疗效。比如，对于错配修复完全型（pMMR）/微卫星稳定（MSS）的mCRC患者，瑞戈非尼联合免疫治疗具有较高的客观反应率和更好的无进展生存期。此外，我们团队探讨了肠菌和免疫检查点抑制剂疗效的关系，发现粪便具核梭杆菌丰度和血清琥珀酸浓度与免疫治疗疗效密切相关，根除肠道具核梭杆菌或降低琥珀酸含量可提高CRC免疫治疗的应答。 七、CRC化学预防药物的探索 CRC的预防涉及早期筛查、内镜检查和化学预防相结合的综合预防。在过去的40 年中，多项证据提示非甾体类抗炎药（NSAIDs）包括阿司匹林，可降低CRC发病风险。2016年，美国预防服务工作组（USPSTF）制定的指南推荐阿司匹林用于CRC的一级预防。然而，亦有临床研究得出相矛盾的结论。一项研究通过系统回顾和网络荟萃分析评价了不同化学预防药物在有结直肠腺瘤史患者中预防异时性进展性肿瘤发生的疗效和安全性，发现在预防效应方面NSAIDs最有效，其次是低剂量阿司匹林；而从安全性考量后者最佳。而近期一项纳入11项随机对照试验的荟萃分析，发现低剂量阿司匹林预防CRC的结果尚不稳健。以上结论的差异可能来源于阿司匹林剂量、疗程、随访时间、研究的结局指标等的不同。此外，美国胃肠病学会颁布的专家意见，推荐二甲双胍可以作为糖尿病患者预防结直肠肿瘤的化学预防药物。 我国学者在此领域亦进行了临床和机制方面的探索。我们牵头了一项由7家三甲医院消化科协同完成的大规模随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证实小檗碱减少腺瘤复发而预防CRC。另外，CRC化学预防药物的作用机制进一步阐明，包括证实了影响阿司匹林药物代谢的球形芽孢杆菌、他汀预防效应与提高肠道罗伊乳杆菌丰度有关等。 过去10年，有关CRC无论是基础研究还是临床研究都有较多进展，筛查和早诊的技术不断更新，化学预防药物循证医学证据不断增强，新型靶向药物、免疫治疗不断涌现，使得CRC的筛查预防和临床诊治逐渐向个体化、精准化、微创化推进。而在CRC发病机制的揭示、个体化治疗的分子靶点、提高免疫治疗疗效等方面尚有很多热点问题有待我们不断探索和实践研究。而政府、全体国民、医务工作者与科学工作者对筛查和早诊早治的科普和高度重视，是解决大多数临床难题而降低CRC发病率和病死率的前提与关键。 本文编辑：刘雪松