本文来源：中华疼痛学杂志, 2023,19(6) : 913-920.
本文作者：孙莹茹 王皓缘 周婉茹 王贺波
偏头痛是常见的神经系统疾病之一，与抑郁焦虑、睡眠障碍等存在共病关系。偏头痛在所有神经系统失能性疾病中位列第二，疾病负担沉重。既往研究显示我国偏头痛患者就诊率低，医师正确诊断率仅约1/7，且存在预防性治疗不足、止痛药物过度使用等情况，偏头痛诊治亟待进一步规范。解放军总医院于生元教授牵头、组织从事偏头痛诊疗的部分专家，遵循循证医学原则，在分析总结1988年以来英文文献或1990年以来中文文献的基础上，于2011年制定颁布了第一版中国偏头痛诊治指南。全国头痛专家积极宣传、推动实施，更多的神经科、疼痛科、普通内科以及中西医结合医生加入，开展了很多高质量的偏头痛临床、治疗等相关领域的研究，我国偏头痛诊治情况有了较大的改观。
近年来以降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide, CGRP）为治疗靶点的新型药物研究捷报频传，神经调控预防偏头痛的有效性和安全性亦得到多项临床试验结果支持，偏头痛防治手段日益更新。中国医师协会神经内科医师分会头面痛学组、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会在2011年第一版和2016年第二版中国偏头痛诊治指南的基础上，通过更新、分析、评估偏头痛高质量文献，综合国内相关领域部分专家的意见，组织制定了《中国偏头痛诊治指南（2022版）》，本文对该指南（以下简称指南2022版）的主要内容进行解读，以促进广大医师对偏头痛的深入理解，进一步提高偏头痛诊治效率及临床管理质量。
概述
指南2022版将偏头痛定义为"一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光、畏声等症状"。摒弃了第一、二版中的"神经血管性疾病"而使用"神经系统疾病"，体现了近年来偏头痛发病机制的研究结果，亦有助于减少"血管性头痛""神经血管性头痛"等不规范诊断表述的使用；偏头痛可分为6个亚型，"慢性偏头痛"仅为其一，故指南2022版不再使用"慢性"一词，而保留"反复发作"，符合偏头痛发作特点；其临床特征的表述，将第二版中"剧烈性"改为更准确的"中重度"，更加规范、准确。
偏头痛发病机制尚未完全清楚，考虑到指南2022版仍以偏头痛临床诊治的指导和规范为目的，因此并未对近年来偏头痛发病机制的研究进行过多描述。但也明确指出"更多证据表明偏头痛发作可能源于中枢神经系统"与偏头痛定义使用"神经系统疾病"相呼应。指南2022版就目前较公认的观点进行了简洁的介绍，即"皮层扩散性抑制（cortical spreading depression, CSD）参与偏头痛的先兆，激活三叉神经血管系统，痛觉信号传递至脑干、丘脑和大脑皮层等高级中枢，多种血管活性物质的释放，共同参与偏头痛发作"，同时提及脑网络可塑性变化可能在偏头痛发作机制中起重要作用，感兴趣者可进一步参阅相关文献。
临床表现
偏头痛不仅仅是头痛发作，还是一种独立的疾病实体。根据偏头痛发作不同时期的特征，可分为4期，即前驱期、先兆期、头痛期和恢复期。临床上，并非所有偏头痛患者都具备完整的4期表现，多数患者无先兆期症状，少数患者仅有先兆期症状而无头痛；不同时期的症状存在重叠可能；偏头痛临床分期特征如图1所示。
▲图1 偏头痛临床分期特征示意图
前驱期症状可能与下丘脑功能异常有关。我国对偏头痛前驱症状的关注较少，最近的一项研究显示，我国21.5%门诊偏头痛患者存在包括颈部僵硬感、困倦、头晕等的至少一种前驱症状，其症状表现与国外报道类似，多于头痛发生前的数小时至72 h内出现。偏头痛发作诱因易与前驱症状混淆，但其与前驱症状意义不同，区分两者有助于偏头痛发病机制的研究，应提醒患者注意辨别。
我国最近一项多中心横断面门诊研究纳入来自10所医院的5 438例偏头痛患者，结果显示，仅787例患者（14.47%）存在先兆症状，明显低于欧美国家。最常见的先兆症状为视觉先兆，表现为起自一侧视野的锯齿样或城垛样闪光、暗点或水波纹，其形状和轮廓基本不变，且由小逐渐变大，并向另一侧视野扩展，后突然消失。第二位常见的先兆症状为感觉先兆，患者往往描述为自一侧肢体（指尖）、面、或舌的某点开始，逐渐发展并波及同侧肢体（前臂、上臂），面和/或舌的其他区域。言语先兆、脑干先兆、视网膜先兆临床少见或罕见。问诊时首先要注意典型先兆的发生发展过程，其次要注意是阳性症状（如闪光、水波纹、麻刺感）还是阴性症状（如暗点、发木感），这些特征是先兆特有，结合发作时间，有别于癫痫发作、短暂性脑缺血发作等，尤其是有助于典型先兆不伴头痛患者的诊断。
偏头痛的分类及诊断
为与国际头痛临床研究相关领域接轨，指南2022版偏头痛的分类遵循2018年颁布的第三版国际头痛疾病分类（The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, ICHD-3）方法，并对常见类型诊断标准进行了详细的介绍。偏头痛的临床表现和诊断标准是其正确诊断和鉴别的基础，头痛专科医生应熟练掌握，全科和普通内科医生最好掌握至少偏头痛1级分类的诊断标准（表1）。当偏头痛样发作表现仅有1项不符合偏头痛各亚型诊断标准，且不满足其他类型头痛诊断时，应诊断为很可能的偏头痛。
偏头痛并发症、可能与偏头痛相关的周期综合征（episodic syndromes that may be associated with migraine）及包含在ICHD-3附录中的其他类型，本文不再赘述，可参考指南2022版和ICHD-3原文深入学习。
鉴别诊断
头痛作为神经内科最常见的症状之一，偏头痛是最常见的原发性头痛之一。通过详细的病史询问和体格检查，具备典型临床表现，完全符合偏头痛的诊断标准的患者即可诊断为偏头痛，不推荐常规进行诸如脑电图、头颅影像学、经颅多普勒超声等辅助检查。根据头痛特点、持续时间、发作频率等临床特征，结合ICHD-3诊断标准，可与其他原发性头痛如紧张型头痛、丛集性头痛等鉴别。如发现继发性头痛的警示征象，应进行必要的辅助检查以发现引起继发性头痛的病因。可采用Do等提出的继发性头痛SNNOOP10红橙旗征（表2）进行排查，便于记忆、避免遗漏。
治疗
指南2022版再次强调了患者教育的重要性，提出"患者教育和生活方式调整是偏头痛管理的基石"，考虑到我国偏头痛患者镇痛药物滥用情况，增加"避免镇痛药物的过度使用"表述，并在急性期治疗中明确了易导致药物过度使用性头痛的药物及其用药频率（表3）。指南2022版对偏头痛诊疗推荐采取临床分级诊疗，以提高偏头痛临床诊治的效能，减少资源浪费。
一、急性期治疗
1．急性期治疗有效标准
有效标准仍为4条 (1) 2 h无疼痛；(2) 2 h内最困扰的伴随症状（即恶心、呕吐、畏光或畏声）的消失；(3) 2 h后疼痛缓解，由中重度疼痛转为轻度或无痛；(4)在治疗成功后的24 h内无头痛再发或镇痛药的使用。与一、二版指南相比，指南2022版删除了"疗效具有可重复性"，增加了"2 h内最困扰的伴随症状（即恶心、呕吐、畏光或畏声）的消失"，前者更像是对药物有效性的评价而非治疗效果的评价，故删除；而最困扰症状（most bothersome symptom, MBS）近年来备受关注，国际头痛学会成人偏头痛急性治疗对照试验指南第4版中推荐将用药后2 h MBS消失作为急性治疗评价的共同主要终点。这种修改符合患者治疗需求和国际交流需要。
2．急性期用药原则
指南2022版在选药原则上，轻、中度的发作建议使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）或对乙酰氨基酚治疗；对于中重度发作或对NSAIDs反应不佳者，可选用含咖啡因的复方制剂或偏头痛特异性药物（如曲普坦类）等，与一、二版指南中的分层治疗一致。急性期用药时需注意避免药物过度使用，并注意药物不良反应和禁忌证。
3．急性期治疗常用药物
成人偏头痛发作急性期治疗非特异性药物推荐变化不大，特异性治疗药物中，曲坦类药物仅推荐了国内上市的药物及剂型，且增加了地坦类（ditans）和吉泮类（gepants）药物（可能近期国内上市）推荐（表4）。
目前上市的地坦类药物拉米地坦（lasmiditan）为5-HT1F受体激动剂，不存在收缩血管的不良反应，对存在曲普坦类药物禁忌的心脑血管疾病或风险的偏头痛患者更安全、有效。瑞美吉泮（rimegepant）和乌布吉泮（ubrogepant）是小分子CGRP受体拮抗剂，亦无血管收缩作用，适用于NSAIDs和曲普坦类药物使用禁忌或治疗无效的成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。目前研究未发现吉泮类药物存在过度使用性头痛的风险。
二、预防性治疗
1．预防性药物治疗指征
删除了"连续2个月，每月使用急性期治疗6~8次以上"，增加了"患者的自我要求等"（表5）。对于每月2次以上偏头痛发作患者，纳入失能程度的判断以确定是否应用预防性药物治疗（表6），失能程度建议采用通过偏头痛残疾评估量表（migraine disability assessment scale, MIDAS）、偏头痛身体功能影响日记（migraine physical function impact diary, MPFID）或头痛影响测试（headache impact test, HIT-6）进行评估，意味着偏头痛患者每月2次发作无失能或部分失能、每月3次发作无失能则无须考虑预防性药物治疗，临床适用性更好。
2．预防性药物治疗选择和使用原则
对于需要预防性药物治疗的患者，指南2022版强调与患者充分地沟通，强调根据个体情况患者共病、药物的治疗效果和不良反应及其与其他药物的相互作用、患者的经济情况等的综合考虑。建议先应用强推荐药物，若治疗失败、存在禁忌证或患者存在弱推荐药物可治疗的合并症时，可考虑使用弱推荐或其他药物。避免使用共病的禁忌药物，或可能加重偏头痛发作的药物。
预防性治疗药物应从小剂量单药开始，根据患者的耐受程度，缓慢加量。建议患者记录头痛日记以评估治疗效果。口服预防性药物治疗，需要在达到目标剂量后至少观察8周，满足以下任意1条即认为预防性治疗有效：(1)偏头痛或中重度头痛日数显著减少（如减少50%）；(2)程度显著减轻；(3)持续时间显著缩短，对急性期治疗的反应改善；(4)偏头痛相关失能的改善；(5)偏头痛引起的心理痛苦减少。如果单一药物最大可耐受剂量仍无效，应改用其他种类预防性治疗药物。若多种药物分别单用均无效，或考虑患者为难治性偏头痛或为慢性偏头痛，可考虑多种药物联合治疗，但每种药物亦应自小剂量开始。
如果观察期预防性治疗有效，则需要持续用药至少6个月，然后评估疗效，以决定是否缓慢减量或停药。若再次出现发作频繁，可重新使用既往有效的药物。对确诊的病程较长慢性偏头痛患者，或多种预防性药物治疗失败者，减量或停药需谨慎，建议咨询头痛专科医师确定慢性偏头痛患者预防用药减量或停药方案。
注射型CGRP或其受体单克隆抗体未在我国正式上市，目前先行区有少数用药经验，指南2022版仅对CGRP或其受体单克隆抗体有效性观察期进行了说明，即每月注射1次的需要观察至少3个月，每3个月注射1次的需要观察至少6个月。但其具体用药选择及使用原则尚需要进一步讨论和规范。
3．预防性治疗常用药物
指南2022版根据近年来最新研究结果，在预防性治疗药物中增加了吉泮类、CGRP或其受体单克隆抗体和肉毒毒素A，其他药物无明显变化，只是将加巴喷丁和普瑞巴林单独归类为钙通道调节剂（表7）。
瑞美吉泮（rimegepant）是目前唯一获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物，其预防性治疗方案为75 mg隔日一次口服，国内临床药物试验目前进行中。阿托吉泮（atogepant）也是一种口服小分子吉泮类药物，既往临床试验证明其可显著降低每月偏头痛日数，其疗效和安全性尚需更大规模的试验进行验证。
注射型CGRP或其受体单克隆抗体依瑞奈尤单抗（erenumab）、瑞玛奈珠单抗（fremanezumab）、加卡奈珠单抗（galcanezumab）和艾普奈珠单抗（eptinezumab）目前已在部分欧美国家上市，我国上市前研究进行中。欧洲头痛联盟（European Headache Federation, EHF）2022年对其应用进行了指南更新。根据循证医学证据，强推荐依瑞奈尤单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗、艾普奈珠单抗用于发作性偏头痛、慢性偏头痛预防性治疗；CGRP或其受体单克隆抗体与其他偏头痛预防性治疗药物有效性和或安全性方面，仅有证据显示依瑞奈尤单抗优于托吡脂，亦为强推荐。该EHF指南2022年更新版中，有关4种药品对发作性或慢性偏头痛预防性治疗的专家共识声明包括：(1)建议将CGRP或其受体单克隆抗体由以往推荐的三线用药改为一线用药；(2)目前没有足够的证据表明CGRP单克隆抗体与其他预防联合可以改善偏头痛的临床结局；(3)使用CGRP或其受体单克隆抗体治疗的，建议在至少连续3个月治疗后评估疗效；(4)连续治疗12~18个月后，考虑暂停CGRP或其受体单克隆抗体治疗。如果认为有必要，应根据需要继续治疗。如果停药后偏头痛加重，建议重新开始治疗；(5)建议偏头痛合并药物过度使用者应用CGRP或其受体单克隆抗体；(6)尽管证据不足，但对一种CGRP或其受体单克隆抗体疗效不佳者，换用另外一种CGRP或其受体单克隆抗体不失为一种选择；(7)孕妇或哺乳期妇女避免使用CGRP或其受体单克隆抗体；存在血管疾病或危险因素和雷诺现象的慎用；有重度便秘病史的偏头痛患者慎用依瑞奈尤单抗。以上EHF推荐意见和专家共识声明建议，或可作为目前我国应用CGRP或其受体单克隆抗体的实践指导。
多项研究已证实，A型肉毒毒素可显著降低慢性偏头痛患者头痛频率、日数、严重程度及相关失能。推荐注射方法：（31~39）个头颈部肌肉注射点，每注射点5个单位，单次总剂量（155~195）单位。可有短时、轻度的不良反应，如上睑下垂、局部肌肉无力等。国内很多头痛中心已经在应用此技术治疗慢性偏头痛，但未见我国相关的高质量研究发表。
三、替代治疗
主要包括中医药治疗、神经调控、生物行为疗法等，可以作为辅助疗法用于偏头痛急性期和预防性治疗手段，尤其是对不能耐受常规药物治疗或存在药物禁忌时可试用。新增的神经调控疗法通过用电流或磁场刺激中枢或周围神经以达到缓解头痛目的，目前已有多项临床试验结果支持其在偏头痛治疗和预防中的有效性和安全性。因无可靠的临床研究证实，卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）封堵防治偏头痛目前尚存争议，建议仅对常规治疗无效的难治性偏头痛患者，可在权衡利弊基础上考虑选择PFO封堵术。
总结
作为我国偏头痛诊治指南的第三版，指南2022版严格遵循循证指南制订的国际标准方法，纳入国内外偏头痛相关领域研究最新成果，结合中国偏头痛诊疗现状，较前两版更加详细地对偏头痛的定义、流行病学、临床表现、分类及诊断、鉴别诊断，尤其是急性期和预防性治疗进行阐述。指南制定专家组包括临床医师、指南制订方法学专家、临床流行病学和循证医学专家等，具有极高的权威性，对进一步提高偏头痛诊治效率及临床管理质量具有重要意义。
本文编辑：郭玉玮 张立生
