细胞疗法领域再次迎来了一个具有里程碑意义的时刻。
8月1日，Adaptimmune宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准其TCR-T疗法Tecelra上市，用于治疗无法切除或转移性的滑膜肉瘤成人患者。
Tecelra不仅是十多年来针对滑膜肉瘤的首个新型治疗选择，更在全球范围内成为首个获批上市的TCR-T疗法，这标志着细胞疗法在实体瘤治疗领域又迈出了重要的一步。
这一消息也极大地鼓舞了国内致力于TCR-T疗法研发的企业。例如，Tecelra获批的当天，香雪制药的股价就上涨了20%。而在最近的三个交易日，其股价涨幅更是接近70%。
然而，与国内市场的热情形成鲜明对比的是，华尔街对Adaptimmune的股价表现却显得相对冷淡。
在Tecelra获批后的首个交易日，Adaptimmune的股价下跌了近10%，公司市值缩水至2.99亿美元。这反映出，市场对于TCR-T疗法这一领域的首个获批产品，并没有表现出过高的预期。
这种割裂的现象，也映照出TCR-T疗法目前面临的现实挑战：获批仅仅是开始，要想在市场中走得更远，还有许多问题亟待解决。
这也提醒我们，尽管Adaptimmune已经初步验证了TCR-T疗法的潜力，但新药的开发从来不是线性发展，面对未来可能的滔天热浪，乐观中也要留有几分理性与清醒。
/ 01 / 攻克实体瘤的期待
从机制来看，TCR-T与CAR-T大同小异。
CAR-T的改造是给T细胞“换头”，将T细胞取出人工安装识别肿瘤的“导航装置”CAR和免疫“启动器“后，再回输到人体内发挥精准治疗作用。
TCR-T疗法，则是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR，筛选出一些能够特异性识别肿瘤的TCR序列将其导入到T细胞中，使得原来不能识别肿瘤的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
不过，相比于CAR-T，TCR-T理论上有更高的期待。
因为，在治疗实体瘤方面，TCR疗法可能更有优势。出现这种差异的原因在于，二者识别抗原的机制截然不同。
CAR细胞识别的是肿瘤表面抗原，所以其对于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果较好。
而TCR可识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段，识别的是细胞内部的癌症抗原，能够渗透到肿瘤内部发挥作用，使得TCR在对抗实体瘤时效果更佳。
并且，由于细胞表面蛋白在总蛋白中只占不超过10%，其他蛋白都在细胞内部。所以，TCR疗法可识别的靶点数量可达到90%，远超CAR能识别的靶点数量。
伴随着靶点数量增加的，是更加广阔的想象空间。TCR疗法的种种优势，吸引了不少药企加入研发。
在海外， Adaptimmune便是TCR-T疗法的引领者，此外还有Immatics、Medigene、Immunocore、Lion TCR等一众药企也在TCR-T领域不断追赶。
国内，同样有不少选手看到了TCR-T疗法的机会，包括香雪制药、可瑞生物、星汉德等多家企业先后加入这一赛道。
/ 02 / 为TCR-T疗法正名
当然，即使是前景广阔的领域，也需要实际成果来证明其价值。CAR-T疗法之所以广为人知，很大程度上得益于像艾米丽这样的成功案例，随后多款产品陆续上市，开启了细胞治疗的新时代。
TCR-T疗法虽然理论上具有巨大的潜力，但至今还没有真正在市场上站稳脚跟的产品。Adaptimmune在这方面的意义在于，它在一定程度上为TCR-T疗法的可行性提供了证明。
Tecelra作为一种TCR-T疗法，针对的是黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成员，在正常组织中的表达仅限于免疫特权部位，但在多种实体瘤中却有表达，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小细胞肺癌（NSCLC）等。
MAGE-A4在细胞内被加工处理，产生肽片段，这些片段与细胞表面的人白细胞抗原（HLA）一起呈递，形成被低亲和力天然T细胞受体（TCR）微弱识别的表位。
Tecelra则通过慢病毒载体转导，表达靶向 MAGE-A4 的高亲和力和特异性 TCR230−239肽片段。已经得到证明的是，这种TCR对在多种常见HLA-A2等位基因上呈递的MAGE-A4肽段有强烈的反应。
因此，在临床上，Tecelra也展现出了不错的疗效。此次获批的适应症是滑膜肉瘤，这是一种出了名的治疗难度高的疾病，传统免疫疗法对其效果有限。
目前，手术是滑膜肉瘤的首选治疗方法，一些患者会在手术前后接受放疗。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。
尽管Tecelra尚未公布明确的疗效数据，但目前的趋势是积极的。根据SPEARHEAD-1试验的结果，44名接受Tecelra治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了43%，完全缓解率为4.5%。中位缓解持续时间为6个月。在有反应的患者中，39%的患者缓解持续时间达到了12个月或更长。
正因如此，Tecelra获得了FDA的加速批准，为这一迫切需要新治疗选择的患者群体带来了新的希望。
/ 03 / 仍需解决的问题
不过，对于Tecelra来说，这仅仅是成功的一小步。
从根本上讲，细胞疗法不仅是一个重视研发的领域，也是一个重视运营的领域。由于细胞疗法与传统治疗手段完全不同，它需要相应的硬件和“软件”支持。
例如，需要更专业的护理人员，他们不仅要掌握药物回输的技巧，还要熟练掌握细胞疗法的作用机制、副作用及并发症护理方法，这样才能更好地照顾患者。
对于企业来说，需要完成专业治疗中心的建设和运营，这是一个既耗时又耗力且成本高昂的过程。目前，Adaptimmune计划到今年年底有6至10个指定的治疗中心投入运营，并计划到2025年底在美国各地扩展到30个。
然而，考虑到Adaptimmune账上的现金仅有1.41亿美元，在没有其他制药企业协助的情况下，能否迅速完成运营工作的覆盖，显然是值得怀疑的。
更何况，滑膜肉瘤是一种极其罕见的疾病。在美国每年诊断出的约13400例新发软组织肉瘤中，只有5%至10%为滑膜型。换句话说，每年新增的患者可能只有几百人。
正是在这些限制之下，市场对Adaptimmune未来的商业化工作并不乐观，这也反映在其股价表现上的冷淡。
对于后来者来说，情况也是如此。他们需要在研发方面做得更好，实现更佳的疗效、更高的安全性，并探索更广泛的适应症；同时在运营层面也需做得更好，尽可能实现更广泛的覆盖。
对于国内企业而言，如果计划在国内进行商业化，还需要考虑定价问题。与CAR-T疗法类似，由于工艺等限制，TCR-T疗法的成本不会太低，这最终将反映在定价上。目前，Tecelra的治疗费用高达72.7万美元，是当前获批上市的细胞疗法中最贵的。
也就是说，目前CAR-T疗法面临的商业化障碍也是TCR-T疗法需要解决的问题。相比于期待TCR-T疗法的未来，如何思考去解决这些问题，才是当下更为关键的。
