在去年年底，Nature Medicine杂志邀请了多位顶尖医学科学家选出他们认为2024年最值得关注、将会对临床治疗产生巨大影响的Top11临床试验，NADINA研究就位列其中。

实际上，与大多数研究不同，NADINA研究似乎是在验证我们早已知道答案——相对于辅助治疗，新辅助治疗会为III期黑色素瘤带来更好的预后。但新辅助治疗要想成功坐上“III期黑色素瘤标准治疗”这把交椅，还是得让高级别循证医学证据给出“致命一击”。

转眼间，2024年就已经过去了一半，我们也成功等到NADINA研究结果的发表！

首先，还是给大家解释一下医疗界人士那么希望新辅助免疫治疗能够代替原有的标准治疗。

第一当然还是对更长无病生存的期待

III期黑色素瘤目前的标准治疗是治疗性淋巴结清扫术（TLND）+术后辅助免疫治疗，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，或针对在BRAF突变患者使用达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗。然而部分患者在术后几年内仍会出现复发。

2018-2023年发表的临床试验结果表明，新辅助免疫治疗可使大多数患者获得显著且长期的缓解。这可能与肿瘤较大时免疫系统活性更高有关，可诱导更强、更广泛的肿瘤特异性T细胞反应。其中，II期SWOG S1801研究显示对比辅助免疫治疗，新辅助免疫治疗+辅助免疫治疗可降低III-IV期患者复发率达42%（p=0.004）。

第二则是对后续治疗的影响

新辅助治疗可减少大面积手术并改善手术效果，此外，新辅助免疫治疗术后的病理缓解程度已被证实为具有较高预测价值的预后生物标志物，可进一步指导术后的辅助治疗。

对于病理缓解程度高的患者，可以做减法，OpACIN-neo和其拓展队列PRADO研究提示患者达到完全病理缓解（pCR）的患者甚至有望豁免TLND。而对于新辅助治疗效果不佳的患者，则可以考虑辅助强化治疗，并且可以根据此来为患者制定随访计划。

第三是可以在患者层面带来好处

术前新辅助治疗大概仅为2~3周期，由于时间短，患者的依从性较好且经济压力小，若新辅助治疗疗效好，还有机会豁免辅助治疗，在免受不良反应的困扰的同时，又省下了一大笔钱。

并且考虑到病理缓解的预后价值，患者可以在治疗后不久就可以知晓自己复发的可能性大不大，这是不少患者的迫切需求。

现在回来看看我们的NADINA研究，其试验设计可以说考虑的非常全面。

A组患者在术前接受2个周期的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗，随后接受TLND：

B组患者接受TLND后，接受1年纳武利尤单抗辅助治疗±辅助放疗。

该研究的主要终点为无病生存期（EFS）。

从研究结果来看，NADINA研究取得了一场彻头彻尾的胜利。

中位随访时间为9.9个月时，A组（n=212）发生的EFS事件明显少于B组（n=211）（28例 vs 72例），对比辅助治疗，新辅助免疫治疗可降低疾病进展风险高达68%（HR 0.32；99.9%CI 0.15-0.66，p<0.0001）！并且A组预估12个月EFS率相较于B组高出约26.5%（83.7% vs. 57.2%）。

亚组分析显示出同样的获益趋势。BRAF突变亚组中，A组和B组的估计EFS率分别为83.5% vs. 52.1%，而在BRAF野生型中，A组和B组的估计EFS率分别为83.9%和62.4%。

进一步分析新辅助免疫治疗组的治疗结果，我们可以看到，58.0%的患者出现MPR，8.0%的患者出现部分病理缓解（pPR），26.4%的患者出现病理无缓解（pNR），2.4%的患者在手术前出现进展，5.2%的患者未报告（95%经过集中审查）。根据病理缓解，达到MPR的患者12个月无复发生存率（RFS）为95.1%，pPR的患者为76.1%，pNR的患者为7.0%。

也就是说有超过一半的患者，在2周期新辅助免疫治疗后豁免了辅助治疗，并且在这之中，只有不足5%的患者在术后一年出现了疾病进展，这对于患者而言可以称得上是一个天大的好消息。

在安全性方面，新辅助免疫治疗的耐受性可，两组≥3级治疗相关不良反应（AE）分别为29.7% vs. 14.7%，其中，辅助治疗组有1名患者死于不良反应（肺炎）。手术相关≥3级不良事件的报告率分别为14.6%和14.4%，这意味着新辅助治疗似乎并未对手术产生影响。

总而言之，NADINA研究的发布成功为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加冕，III期黑色素瘤新辅助治疗时代来了！

参考文献：

[1]. Christian U. Blank, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab versus adjuvant nivolumab in macroscopic, resectable stage III melanoma: The phase 3 NADINA trial.2024 ASCO Abstract LBA2.

[2]. Rutkowski P, Mandala M. Perioperative therapy of melanoma: Adjuvant or neoadjuvant treatment. Eur J Surg Oncol. 2024 Mar;50(3):107969.