加州大学洛杉矶分校牵头的一项研究确定了阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹的共同和疾病特异性分子标记，揭示了新的治疗靶点并加深了对神经退行性疾病的理解。此项工作可能会发现新的治疗目标。
研究人员首次发现了与退化相关的“分子标记”，即细胞及其基因调控网络的可检测变化，这些变化在影响不同大脑区域的几种类型的痴呆症中很常见。值得注意的是，加州大学洛杉矶分校领导的这项研究发表在《细胞》杂志上，还发现了特定类型痴呆症特有的标记。这些综合发现可能代表着对这些疾病的病因、治疗方法和治愈方法的研究发生了重大转变。
“这项研究为神经退行性疾病的机制提供了新的见解，并为治疗学的开发确定了新的候选途径。”本文资深作者、医学博士、哲学博士 Daniel Geschwind 说道，他是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学、神经病学和精神病学教授，也是加州大学洛杉矶分校健康精准健康研究所所长。
研究方法：超越传统的病例对照研究以前的研究每次只关注一种疾病。这些研究被称为病例对照研究，他们将“患病”细胞与正常细胞进行比较，并且通常只关注一个大脑区域。但在这项研究中，科学家们还研究了三种不同形式的痴呆症的分子变化，这些变化可能涉及“tau 病理”，即异常 tau 蛋白在脆弱区域中的积累，这种变化因疾病而异。
他们对 100 多万个细胞进行了单细胞基因组分析，以确定三种相关疾病中的独特和共同的分子标记：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆 (FTD) 和进行性核上性麻痹 (PSP)。除了验证之前在 AD 中观察到的变化外，他们还确定了数十种细胞类型，这些类型的变化在多种痴呆症中是共同的，还有几种细胞类型的疾病变化是单一疾病所特有的，其中许多类型之前从未被确定过。
大脑区域和细胞在神经退行性疾病中的作用“不同的病症有不同的退化模式。我们推断，除了典型的病例对照比较之外，对不同疾病的病例进行比较将有助于确定神经退化的共同成分，并了解所有这些病症背后的细胞类型特异性变化。”Geschwind 指出，并补充说大多数研究只分析一个大脑区域——通常是额叶。
“在痴呆症和神经退行性疾病中，特定大脑区域和细胞在每种疾病中最为脆弱。这就是导致不同疾病症状和体征不同的原因，”Geschwind 说：“由于区域脆弱性是这些疾病的核心特征，我们推断研究多个区域将带来新的见解，事实也确实如此。除了识别共同和不同的分子标记外，我们还展示了遗传风险与大脑中发生改变的这些疾病特异性通路之间的关系。”通过这种研究设计，研究人员发现了四种标记这三种疾病中脆弱神经元的基因，突出了可用于开发新治疗方法的通路。
第一作者、医学博士、哲学博士杰西卡·雷克萨 (Jessica Rexach) 是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的神经病学和神经行为遗传学助理教授，她表示这项研究“彻底改变了”她对疾病易感性机制的看法。
“能够发现几种不同的分子差异，将患有一种痴呆症的个体的细胞与患有密切相关疾病的个体的细胞区分开来，这令人惊叹不已，也令人谦卑。尽管这些疾病特异性差异只是患病大脑中观察到的少数变化之一，但它们与遗传性密切相关。这一令人惊讶的发现为理解某些基因为何以及如何影响患上一种脑部疾病而非另一种密切相关疾病的风险开辟了新途径。”
阿尔茨海默病、FTD 和 PSP 加起来影响了全球超过 2800 万人。尽管阿尔茨海默病已被广泛研究，但目前尚无治愈方法，现有获批药物只能减缓病情进展。针对 FTD 和 PSP 的临床试验很少。
治疗发展的新途径“我们创建了一个广泛的数据资源，为识别和探索神经退行性痴呆症的新治疗候选药物铺平了道路，”Rexach 说道：“我们已经确定了特定的分子，这些分子现在可以作为实验系统中潜在的新型疾病调节剂 - 重要的是，这些分子是基于原始人类疾病数据的。此外，我们还发现了意想不到的概念现象，这可能解释了为什么某些细胞表现出更强的适应性或对疾病的脆弱性，我们渴望进一步研究这些发现。”
研究人员：
发现了阿尔茨海默病所特有的独特变化，并证明阿尔茨海默病的若干发现也在其他疾病中观察到，从而确定了治疗发展的目标。发现，在不同疾病中比较相同细胞类型时，“细胞恢复程序”——支持细胞应对损伤的分子机制——的激活或失败方式不同。我们惊讶地发现，这三种疾病都存在初级视觉皮层细胞的变化——初级视觉皮层是大脑中处理视觉信息的区域，人们认为它不受痴呆症的影响。在 PSP 中，这一发现揭示了此前未知的星形胶质细胞变化。确定了 PSP 中某些 tau 相关基因和其他基因表达的特定变化。这些变化似乎与 PSP 中观察到的独特脑细胞退化模式相关。作者接下来将开始进行实验来验证其研究结果的因果关系，他们预计这项研究将激发类似的跨疾病研究。
“这些数据表明，已知的风险基因在特定神经元和神经胶质状态或细胞类型中起作用，这些状态或细胞类型因相关疾病而异。此外，因果相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域，” 发表在《细胞》杂志上的文章总结道：“这强调了检查多个大脑区域以了解细胞层面的致病途径的重要性，我们发现这可以更清楚地了解弹性和脆弱性的共同方面和疾病特异性方面，从而为治疗路线图提供信息。”
参考文献：“单细胞基因组学揭示痴呆症中的跨疾病和疾病特异性途径”，作者：Jessica E. Rexach、Yuyan Cheng、Lawrence Chen、Damon Polioudakis、Li-Chun Lin、Vivianne Mitri、Andrew Elkins、Xia Han、Mai Yamakawa、Anna Yin、Daniela Calini、Riki Kawaguchi、Jing Ou、Jerry Huang、Christopher Williams、John Robinson、Stephanie E. Gaus、Salvatore Spina、Edward B. Lee、Lea T. Grinberg、Harry Vinters、John Q. Trojanowski、William W. Seeley、Dheeraj Malhotra 和 Daniel H. Geschwind，2024 年 9 月 11 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.08.019
这项工作的资金由罗氏制药公司 (DHG、DM)、BrightFocus (DHG、JER)、Rainwater 慈善基金会 (DHG 和 WWS)、NIH 拨款 (K08 NS105916 (JER)、R01 AG075802 (JER、LTG)、5UG3NS104095 (DHG)) 和 John Douglas French Alzheimer 基金会 (JER) 提供。加州大学旧金山分校神经退行性疾病脑库由 NIH 拨款 AG023501 和 AG019724、Rainwater 慈善基金会和 Bluefield 治愈 bvFTD 项目资助。宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心由 NIH 拨款 P01AG066597、P30AG072979 和 U19AG062418 资助。
披露：Geschwind 已从 Hoffman-LaRoche 获得该项目的研究资金。DHG 已从 Hoffman-LaRoche 公司获得该项目的研究资金。DC 是瑞士巴塞尔 F. Hoffmann-La Roche 公司的全职员工。在研究期间，DM 是瑞士巴塞尔 F. Hoffmann-La Roche 公司的全职员工，目前是美国马萨诸塞州剑桥市 Biogen 公司的全职员工。
来源：加州大学洛杉矶分校健康科学系
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