导语：在新辅助放化疗（NACRT）中加入PD-1抗体Sintilimab治疗错配修复功能完整（pMMR）的LARC患者具有良好的疗效和安全性，为临床治疗提供了新的视角。

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率呈逐年上升趋势。2022年全国癌症统计数据显示，我国结直肠癌的发病率和病死率分别位居恶性肿瘤的第2位和第5位。其中，局部晚期直肠癌（LARC）治疗难度较大、复发率高。目前，LARC的标准治疗为新辅助放化疗（NACRT）后手术切除，但患者的远期生存率有限且生活质量不容乐观。

近年来，随着免疫治疗的兴起，特别是PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用，为肿瘤治疗带来了革命性的进展。研究表明，PD-1抗体能够抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强机体对肿瘤的免疫应答。dMMR/MSI-H的局部晚期结直肠癌患者，免疫治疗无论是在晚期治疗，还在新辅助治疗中表现均较为出色，对于pMMR/MSS的结直肠癌患者，免疫治疗的疗效则相对有限。

传统的治疗方法，如新辅助放化疗（NACRT），虽然在一定程度上能够降低局部复发率，但对于错配修复功能完整（pMMR）的LARC患者，其治疗效果也并不理想。

2024年8月，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Cancer Cell在线发表了题为“Effect of Neoadjuvant Chemoradiotherapy with or without PD-1 Antibody Sintilimab in pMMR Locally Advanced Rectal Cancer: A Randomized Clinical Trial”的研究，在pMMR局部晚期直肠癌的新辅助放化疗中加入PD-L1（信迪利单抗，Sintilimab），可提高完全缓解率，再次验证新辅助放化疗联合免疫治疗的疗效与安全性。

本研究是一项单中心、开放标签、随机、Ⅱ期临床试验，旨在评估在NACRT中加入Sintilimab对pMMR LARC患者的疗效和安全性。研究共纳入了134名患者，1:1随机分配至对照组和实验组，每组67人。中位年龄为56岁，女性占40.3%。T4、N2、MRF+或EMVI+等风险因素，实验组和对照组分别有79.1%的患者至少具有一项风险因素。

对照组接受标准的NACRT，而实验组在接受NACRT的同时，加入PD-1抗体Sintilimab的治疗。研究的主要终点是完全缓解（CR）率，包括临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）。共有126名患者（94.0%）完成了治疗。两组中，62名患者（92.5%）接受了4个周期的奥沙利铂治疗，65名患者（97.0%）接受了4个周期的卡培他滨治疗。在实验组中，61名患者（91.0%）接受了4剂同步Sintilimab治疗，而62名（92.5%）、64名（95.5%）和67名患者（100%）分别接受了3剂、2剂和1剂Sintilimab。对照组的所有67名（100%）患者和实验组的65名（97.0%）患者接受了全剂量放疗，其余2名患者接受了24次放疗（图1）。

研究结果表明，在NACRT中加入PD-1抗体Sintilimab能显著提升LARC患者的完全缓解率。实验组的完全缓解率达到了44.8%（95% CI：32.6% ~ 57.0%），显著高于对照组的26.9%（95% CI：16.0% ~ 37.8%，图2），差异具有统计学意义（P= 0.031）。该结果也优于过往NACRT的历史数据。

实验组有21例患者实现了pCR，而对照组有16例，结果证实了联合治疗策略在病理层面的疗效。pCR的提升对于评估长期生存率和疾病控制具有重要意义。

实验组中，有11例患者实现了cCR，实验组9例，而对照组仅有2例。这些患者选择了观察等待（Watch & Wait），且在至少13.77个月的随访中，部分患者随访时间近3年（40个月左右），均未发现肿瘤再生或转移（图3），这为LARC非手术治疗方案提供了支持性证据。

图3 部分患者Watch & Wait随访情况

通过对肿瘤组织的免疫组化分析，研究发现实验组在新辅助治疗后，肿瘤样本中的免疫评分和CD8+ T细胞的估计数量显著增加（图4），中性粒细胞、自然杀伤力细胞在肿瘤区域的富集也有所增加。表明联合治疗可能改善肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，从而可能促进治疗反应。

研究还探讨了PD-L1表达水平与治疗效果的相关性。结果显示，高PD-L1表达（CPS R2）的患者群体在实验组中展现出更高的CR率（图5）。

在安全性方面，尽管实验组中观察到了一些3-4级不良事件，但整体发生率较低，两组患者中，新辅助放化疗的完成率均超过了97%，这表明大多数患者都能够耐受并完成整个治疗方案。特别是实验组中，有91%的患者成功完成了四个周期的PD-1抗体治疗。

在治疗相关毒性方面，两组之间的发生率并没有显著性差异。在实验组中，观察到的3-4级可能与PD-1抗体治疗相关的不良事件包括肝酶水平异常（6.0%）、血清脂肪酶升高（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%），但整体发生率较低（表1）。

表1 新辅助和辅助治疗期间的急性毒性

结果表明，LARC的新辅助治疗中加入PD-1抗体Sintilimab，能够显著提高pMMR患者的CR。考虑到NACRT在pMMR人群中的局限性，该发现对于LARC的治疗具有重要意义，实验组的CR率显著高于对照组，这可能与Sintilimab增强了机体对肿瘤的免疫应答有关。

此外，研究还发现，高PD-L1表达（CPS R2）的患者在接受联合治疗时展现出更高的CR率，但最佳的PD-L1阳性阈值仍需在未来的研究中进一步探索和验证。

安全性评估显示了联合治疗方案具有良好的耐受性，但仍需注意免疫相关不良事件的监测和管理。

XIAO W W, CHEN G, GAO Y H, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial[J/OL]. Cancer Cell, 2024，[2024-8-2]. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00269-1. DOI:10.1016/j.ccell.2024.07.004

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