Bepirovirsen(BPV;GSK3228836)是一种处在2b期临床开发阶段的反义寡核苷酸（ASO），既往名为ISIS 505358。该乙肝创新药物是由英国葛兰素史克生物制剂（GSK Biologicals）与Ionis Pharmaceuticals合作开发。

乙肝在研新药GSK836，在未接受核苷类，10%HBsAg及HBVDNA检测不到

在今年举行的美国肝病研究协会(AASLD)肝脏会议上，由来自新加坡国立大学Seng Gee Lim、我国香港大学玛丽医院袁孟峰教授等临床医生与GSK公司科学家合作开展并完成的一项研究，即GSK836单药治疗在未接受核苷（酸）类似物（NAs）的慢性乙肝受试者（初治）中的HBVDNA和HBsAg下降：B-CLEAR研究结束结果公布在AASLD2022。

研究人员介绍，GSK836（BPV）是一种反义寡核苷酸，它靶向所有乙肝病毒（HBV）的mRNA并减少病毒蛋白。B-Clear试验，研究了GSK836在接受和未接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙肝受试者（CHB）中的有效性和安全性。本研究主要指对未接受NA治疗的受试者使用单药GSK836，停用GSK836治疗24周后的随访结果。

这是一项随机、部分盲法（研究者不盲）、多中心、平行队列针对CHB受试者的研究。符合丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3Ã-正常上限、HBVDNA>2000 IU/mL和乙肝表面抗原（HBsAg）>100 IU/mL的慢乙肝受试者，被随机（以3:3:3:1的比例）分配到4个治疗组中的任意一个，他们接受了每周2次，皮下注射高达300毫克剂量的 BPV，持续12周或24周，有或没有加载剂量（见下图中各组）。

受试者根据基线乙肝e抗原（HBeAg；阳性/阴性）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平（ ≤3/>3 log10 IU/ml）进行分层。本研究主要结果：研究人员将观察在按计划进行的BPV治疗结束（EOT）后，在没有使用抗病毒药物的情况下，能够实现HBsAg<检测下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）并维持24周的受试者比例。安全性通过不良事件（AE）监测来评估。

意向治疗人群（ITT）包括230名受试者（54%为男性，57%为亚洲人，74%是乙肝e抗原阴性，81%是HBsAg>3 log10 IU/ml）。结果表明，在第1-4组中，分别有7名（10%）、4名（6%）、1名（1%）和0名受试者实现了上述提及的主要结果（具体研究数据见上图）。

基线HBsAg水平低（≤ 3 log10 IU/mL）相比于高（>3 log10 IU/mL）的受试者实现主要结果的比例更大（试验1组：25% vs 7%）。乙肝e抗原阴性而非阳性的受试者实现主要结果（试验1组：14% vs 0%）。有11名受试者（5%）报告了严重不良事件（SAEs），3名受试者（1%）报告了与治疗相关的SAEs。

有23名受试者（10%）停止了治疗；9名（4%）受试者的因AE而导致治疗中止。最常见的AE为注射部位反应（67%），发热（23%）和ALT升高（21%）。各治疗组的不良事件（AEs）没有临床意义的差异。

本研究结论：选择300毫克剂量水平的BPV x 24周（试验1组）是最有效方案。基线HBsAg水平低 VS 高（试验1组：25% vs 7%）或乙肝e抗原阴性 VS 阳性（试验1组：14% vs 0%）的受试者在治疗结束后（EOT）的24周，更有可能实现乙肝表面抗原和HBVDNA丢失。没有排除进一步发展的安全信号。

小番健康结语：说白了，研究人员的意思是，各乙肝病毒标志物水平偏低的受试者，对GSK836的持续反应率更高，这一点可以通过基线HBsAg水平低 VS 高比例看到。本研究主要是在初治受试者（没有接受过核苷类）使用GSK836的2b期研究，研究人员也在本研究中指出，在1-4治疗组中，试验1组有7名（10%）受试者分别实现了HBsAg<检测下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）并维持24周，这是本研究的核心结果。

10%的比例，对比2022年欧肝会公布的也在初治受试者中实现29%比例，确实逊色不少。同时，也需要指出这仅是GSK836的单药2期，相较于当前乙肝抗病毒疗法，10%的比例还是远高于核苷类。目前，GSK836已有另一个名称即Bepirovirsen（BPV），现在我们也最好称它为Bepirovirsen。因为大家对GSK836这个名字更熟悉，因此，本文采用GSK836，规范上本应使用Bepirovirsen。

从Bepirovirsen的设计上，它在调降乙肝表面抗原水平的同时，兼具刺激先天免疫反应，后者的作用机理可能要等待2023年上半年开始的第3期开发加以验证。同时，GSK836另有2项第2期试验，GSK836+聚乙二醇干扰素（PegIFN）和GSK836+葛兰素史克公司另外一款在研靶向免疫疗法，相信这些组合疗法还有机会在10%（初治）有效性的基础上更上一层楼，同时，我们也关注组合疗法对安全性是否产生影响。