【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在风湿病学领域，对强直性脊柱炎的治疗研究一直充满挑战。本文通过蛋白质组学与孟德尔随机化方法，揭示了与强直性脊柱炎风险相关的关键血浆蛋白，为疾病治疗提供了新的分子靶点，并对潜在的不良反应进行了前瞻性评估，为未来药物开发和个性化医疗开辟了新路径。

研究背景

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，主要影响脊柱、骶髂关节及其周围软组织。此病可导致纤维化和钙化，最终可能引起脊柱和关节的强直，给患者带来痛苦和残疾。目前的治疗手段主要包括非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂，但这些治疗主要关注症状管理，并非对所有患者都有效，且可能带来严重的不良反应，无法阻止疾病进展或解决AS的根本问题。因此，寻找更有效的治疗方法，特别是针对AS病理生理学的治疗策略，对于改善患者预后至关重要。2024年3月，Frontiers in Immunology杂志发表了一篇题为“Proteome-wide Mendelian Randomization Identifies Therapeutic Targets for Ankylosing Spondylitis”的文章，对AS进行了蛋白组学研究，为该疾病的治疗提供了新的分子靶点。

研究方法

本研究是一项基于蛋白质组学的孟德尔随机化研究，旨在识别AS的潜在治疗靶点并评估药物靶点的潜在不良反应。研究纳入了来自英国生物银行药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project，UKBPPP）数据库的2 940种血浆蛋白的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据，以及芬兰数据库R9版本中包含的2 860例AS患者和270 964例对照的GWAS数据。研究评估了血浆蛋白与AS风险之间的因果关系，并通过共定位分析验证这些发现的可靠性。最后，通过表型广泛关联研究（phenome-wide association study，PheWAS）评估了这些靶点的潜在不良反应。

研究结果

血浆蛋白与AS风险的关联性

本研究的核心发现在于揭示了特定血浆蛋白与AS风险之间的遗传关联。通过综合分析，研究团队发现了6种血浆蛋白（TNF、FKBPL、AGER、NFKB1、ALDH5A1和GPIHBP1）与AS风险呈正相关，而AIF1和ACOT13两种蛋白则表现出与AS风险的负相关性（图1）。这些发现为理解AS的分子机制提供了新的视角，并且为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。

1.TNF的影响

研究显示，TNF的水平与AS风险呈显著正相关（OR=23.893,95%CI：13.472～42.374），这一结果与TNF在炎症过程中的已知作用相一致，强调了其在AS治疗中的潜在价值。

2.FKBPL的影响

FKBPL与AS风险的正相关性（OR=73.094,95%CI：73.094～246.038）出乎意料，因为其在抗血管生成中的作用通常与炎症性疾病的抑制相关，这提示我们对FKBPL在AS中的作用机制需要进一步探究。

共定位分析确认因果关系

通过共定位分析，研究进一步确认了AIF1、TNF、FKBPL、AGER、ALDH5A1和ACOT13与AS之间的因果关系，这些蛋白的基因座与AS风险基因座有共同的变异，这为它们作为AS干预的直接靶点提供了强有力的遗传学证据。

PheWAS揭示潜在不良反应

利用PheWAS方法，研究评估了这些靶点的潜在不良反应。结果显示，TNF抑制剂可能与基底细胞癌、皮肤恶性肿瘤和慢性肾炎综合征等严重不良反应相关。FKBPL抑制剂可能引起多达58种不良反应，而ALDH5A1抑制剂则未显示出潜在的不良反应，这为临床用药提供了重要的安全性信息。

总结

本研究不仅识别了AS的潜在治疗靶点，还评估了这些靶点的潜在不良反应，为临床治疗提供了更为全面的视角。特别是对TNF、FKBPL、AGER、ALDH5A1、AIF1和ACOT13的深入分析，不仅为AS的治疗提供了新的思考，也为药物开发的安全性考量提供了重要信息。

参考文献

ZHAO W, FANG P, LAI C, et al. Proteome-wide Mendelian randomization identifies therapeutic targets for ankylosing spondylitis[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1366736. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1366736.

“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。

编辑：石头

二审：且行

三审：清扬

排版：半夏