通过静脉全身给药后，间充质干细胞（MSCs）究竟最后跑去哪儿了？

我们分成上下两篇来说。

上篇是关于在各个器官的分布。

MSCs因其独特的归巢能力，能够迁移到炎症或受损部位，其生物分布受多种疾病模型及趋化因子-趋化因子受体轴的调控。

脑

尽管MSCs能够穿越血脑屏障（BBB），但在健康大脑中几乎无法检测到其信号。

然而，间充质干细胞在受伤大脑和健康大脑中的分布完全不同。

在脑损伤模型中，MSCs在4小时内即可迁移至受损区域，并持续驻留至第11天。

为提高MSCs对受损大脑的归巢效率，研究者们采用了基因修饰、化学预处理及物理修饰等多种策略。CXCR4或CCR2的过表达、生长因子21的上调、以及炎性细胞因子如IL-8的激活，均能有效增强MSCs的归巢能力。此外，丙戊酸盐、锂等化学试剂预处理，以及多簇超顺磁性氧化铁纳米颗粒标记，也显著促进了MSCs在受损大脑中的积累。

结肠

在健康小鼠模型中，MSCs主要积累于肺部，而几乎不迁移至结肠。

但在结肠炎模型中，MSCs对受损结肠的归巢显著增加。

给药后 48 小时通过体内光学生物发光成像监测 MSC，显示相较于健康小鼠的（0.3-1%），结肠炎小鼠发炎结肠中的 MSC 显著增加 （1.5-5.5%） 。

为了提升MSC针对结肠疾病的治疗，还需要提升在受损结肠局部浓集的程度，因此通过基因修饰（如CX3CR1过表达）和化学预处理（如IL-1β、IFNγ预处理）来改善迁移效率。

心脏

静脉注射的 MSC 可在第 0.5 、 1 、 2 、 4 、 8 和 16 天在梗死的心脏中可以被检测到，在第 1 天达到峰值，然后随着时间的推移而减少。

也有研究表明，在正常情况下，只有不到 1% 的给药 MSC 在心脏中积累，然而，在梗死心脏中3个月仍可监测超过3%的静脉注射细胞。

SDF-1、CCL7、CCL2等趋化因子的上调促进了MSCs向受损心脏的归巢。蛋白激酶C ε和MCP-3的过表达，以及棕榈酸肽偶联等策略，均能有效提高MSCs在梗死心脏中的迁移能力和治疗效果。

肾

在健康肾脏中，仅有少量MSCs迁移。

有研究显示静脉注射后，只有 5.4% 的MSC 迁移到健康肾脏，但顺铂造模可以将 MSC 归巢增强至 6.4%。

另一项研究报告称，在尾静脉注射后 2 小时，在受伤肾脏中检测到的 MSC 比在正常肾脏中多，这些 MSC 表现出更长的保留时间，主要积聚在受伤肾脏的肾小球中。

肝

与正常模型相比，受伤的肝脏模型表现出更高的归巢效率 （28.7-35.3%）。

静脉注射后 1 周在受伤的肝组织中观察到最大的归巢。此外，与静脉注射相比，肝动脉输送对受伤肝脏的归巢效率更高 （20-30%）。

炎性细胞因子、缺氧、化学试剂预处理及基因修饰等策略，均能有效促进MSCs向受损肝脏的迁移。

肺

MSC 最初在静脉注射后主要集中在肺部，然后再重新分配到其他高血流量的器官，例如肝脏。

在肺损伤条件下，虽然一开始会因为通透性增加导致肺部MSC流失，但是随后血液系统中炎症部位释放的趋化因子将这些细胞募集回肺部受伤区域。

Hippo信号下调、波形蛋白敲除、E-前列腺素2转导等策略，均能有效提高MSCs对受损肺部的归巢能力。

皮肤

在健康皮肤中几乎检测不到MSCs，但在受伤皮肤中MSCs数量显著增加。

炎性细胞因子预处理、连接粘附分子A的上调等策略，均能有效促进MSCs向受损皮肤的迁移和修复。

其他器官

MSCs还可在受伤卵巢、耳朵等器官中归巢，可以在受伤卵巢移植后 24 小时追踪到MSCs。

另一项研究表明，MSC 位于尾静脉注射后 4 周的卵巢间质中。

本篇小结

总体而言，外周静脉注射后，MSC 最初被困在肺部，一小部分通过到达血流丰富的器官，例如肝脏、肾和大脑，迁移到皮肤的 MSC 数量最少。

上述大多数体内分布研究是在小鼠或大鼠中进行的，鉴于这些动物和人类之间血管直径的显著差异，这些结果不能直接代表间充质干细胞在人体身上的分布，仅供参考。

不过也有在人体内的研究，譬如有研究作者用111In-oxine标记MSC,结果显示MSC在人类肺潴留中逐渐减少，肝脏和脾脏潴留增加。

归巢到肝脏的细胞百分比从输注后立即图像的 0.0%-2.8% 增加到输注后第 10 天的 13.0-17.4%。同样，脾脏中的残余活性从输注后立即图像的 2.0%-10.2% 增加到输注后第 10 天的 30.1%-42.2%。在同一时期，肺部残余活动从 27.0-33.5% 下降到 2.0-5.4%。

这些发现表明 MSC 可能表现出非常规的药代动力学特征，体内炎性细胞因子的水平和调节 MSC 运动的分子是药代动力学评估的关键参数。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01936-8