戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）是全球范围内引发急性病毒性肝炎的最常见原因，每年有2千万人感染，导致约6万人死亡[1]。HEV属于肝病毒科（Hepeviridae），正戊肝病毒属（Orthohepevirus），包含HEV-A、B、C和D四种[2,3]。传统意义上，不同物种的HEV感染具有明确的宿主特异性：导致人类感染的HEV都属于HEV-A，而导致禽类、大鼠、雪貂和蝙蝠感染的HEV分别属于HEV-B、C1、C2和D[4]。
然而，自2018年以来，人类感染大鼠HEV（HEV-C1）引发病毒性肝炎的病例在多个国家、地区被持续报道，病例数不断增加[5-12]。其中，在西班牙发现了2名由大鼠HEV感染儿童导致不明原因急性肝炎病例[13]。这极大地增加了人们对大鼠HEV引发公共卫生风险的担忧。因此研究大鼠HEV跨宿主传播分子机制对人感染大鼠HEV的防控至关重要。
近日，徐州医科大学王文世团队与中国香港大学Siddharth Sridhar团队合作在美国科学院院刊PNAS（IF=9.4）上发表了题为Cell binding tropism of rat hepatitis E virus is a pivotal determinant of its zoonotic transmission to humans的研究文章，系统解析了不同物种HEV引发人畜共患感染的潜在风险及免疫交叉反应特征，揭示了大鼠HEV的细胞结合趋向性是其实现跨宿主传播引发人类感染的关键分子机制。
文章发表封图
病毒入侵是宿主嗜性和跨宿主传播的首要决定因素。这是由病毒粒子与细胞表面的特异性结合特性决定的[14,15]。HEV病毒粒子存在两种不同形式：裸露无包膜的病毒粒子（nHEV）介导宿主间传输，而准包膜病毒粒子（eHEV）在血液中循环介导宿主内细胞间传播[16]。因此nHEV与宿主细胞表面受体的特异性结合是HEV宿主嗜性和跨宿主传播的主要决定因素之一。
王文世教授团队利用HEV衣壳蛋白ORF2能够自组装成类病毒粒子（Virus-like particles，VLPs）的特性构建了所有物种的HEV VLPs，解决了不同物种HEV在细胞中难以培养无法进行病毒结合试验的研究难题。研究发现，大鼠HEV VLPs和感染性大鼠HEV病毒颗粒不仅能够高亲和力地与人源细胞和组织发生特异性结合，并且能够侵入到人源细胞中进行复制。而其他物种HEV VLPs仅能够与其同源宿主的肝脏组织发生特异性结合，而与人源细胞和组织无结合能力。
（文章重要图表摘要）
为了进一步研究大鼠HEV衣壳蛋白ORF2与细胞表面发生特异性结合的关键性氨基酸位点，研究团队对大鼠HEV ORF2蛋白进行3D结构分析，并在此基础上进了氨基酸定点突变。研究结果不仅发现了影响ORF2蛋白二聚体和VLPs形成的关键位点，同时也发现了影响HEV VLPs与细胞表面结合的关键性氨基酸位点。此外，研究团队发现大鼠HEV VLPs可与肠道不同部位发生有效结合。通过大鼠感染实验进一步发现，在肠道不同部位均可检测到大鼠HEV，预示大鼠HEV可通过肠-肝轴进入到肝脏最终引发病毒性肝炎。
抗原图谱（Antigenic cartography）分析和免疫交叉研究发现，大鼠HEV VLPs与HEV-A VLPs够能诱导双向的免疫交叉反应。HEV-A感染患者的血清能够与HEV-C1 VLPs发生交叉反应，并且能够部分抑制大鼠HEV VLPs与人源肝细胞的特异性结合。同样，HEV-A疫苗Hecolin®接种人群的血清能够与大鼠HEV VLPs发生交叉免疫反应，并且能够部分阻止大鼠HEV VLPs与人源肝细胞的特异性结合。
综上所述，HEV衣壳与宿主细胞的结合趋向性是决定不同物种HEV的人畜共患潜力的关键因素。系统地研究不同物种HEV间的抗原图谱和血清学交叉反应能够为研发物种特异性HEV诊断方法提供宝贵策略，为有效防控HEV人畜共患感染传播奠定重要基础。
原文链接：Guo H, Xu J, Situ J, et al. Cell binding tropism of rat hepatitis E virus is a pivotal determinant of its zoonotic transmission to humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(45):e2416255121. doi:10.1073/pnas.2416255121
王文世 教授
徐州医科大学
博士生导师，国家级高层次人才项目（青年）入选者、江苏特聘教授。目前担任徐州医科大学基础医学院副院长、江苏省免疫与代谢重点实验室主任。于荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学获博士学位，并先后以博士后和EASL Sheila Sherlock学者身份在荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学和德国海德堡大学开展研究工作。
主要研究方向为病毒传染病的基础与转化应用研究，包括病毒感染的致病机制、宿主传播、病毒进化与传播示踪、病毒与宿主免疫代谢互作、新型抗病毒药物和靶点的发掘等。共发表SCI论文＞60篇，其中以通讯（或第一）作者在Journal of Hepatology，Gastroenterology、Hepatology、Trends in Microbiology、JHEP Reports、PNAS和 Science Signaling等期刊发表论文20余篇。主持国家自然科学基金、欧洲肝病学会Sheila Sherlock Fellowship、欧盟微生物学会联盟（FEMS）基金等国内外基金10余项。荣获荷兰皇家微生物学会（KNVM）Kiem Award，荷兰消化学会（NVGE）1st Prize NVGE Gastro-intestinal Research Award，入选荷兰消化学会官方期刊“DDD NEWS”封面人物。现担任江苏省医学类研究生教育指导委员会委员、江苏省免疫学会常务理事兼副秘书长、徐州医科大学学术委员会委员等学术任职。
参考文献：
1. A. N. Desai et al., Viral hepatitis E outbreaks in refugees and internally displaced populations, sub-Saharan Africa, 2010–2020. Emerg. Infect. Dis. 28, 1074–1076 (2022).
2. B. Wang, X. J. Meng, Hepatitis E virus: Host tropism and zoonotic infection. Curr. Opin. Microbiol. 59, 8–15 (2021).
3. M. A. Purdy et al., ICTV virus taxonomy profile: Hepeviridae 2022. J. Gen. Virol. 103, 001778 (2022).
4. D. B. Smith et al., Consensus proposals forification of the family Hepeviridae. J. Gen. Virol. 95, 2223–2232 (2014).
5. A. Andonov et al., Rat hepatitis E virus linked to severe acute hepatitis in an immunocompetent patient. J. Infect. Dis. 220, 951–955 (2019).
6. S. Sridhar et al., Transmission of rat hepatitis E virus infection to humans in Hong Kong: A clinical and epidemiological analysis. Hepatology 73, 10–22 (2021).
7. A. Rivero-Juarez et al., Orthohepevirus C infection as an emerging cause of acute hepatitis in Spain: First report in Europe. J. Hepatol. 77, 326–331 (2022).
8. S. Sridhar et al., Hepatitis E virus species C infection in humans, Hong Kong. Clin. Infect. Dis. 75, 288–296 (2022).
9. C. Rodriguez, S. Marchand, A. Sessa, P. Cappy, J. M. Pawlotsky, Orthohepevirus C hepatitis, an underdiagnosed disease? J. Hepatol. 79, e39–e41 (2023).
10. M. Casares-Jimenez et al., Correlation of hepatitis E and rat hepatitis E viruses urban wastewater monitoring and clinical cases. Sci. Total Environ. 908, 168203 (2024).
11. M. Casares-Jimenez et al., Rat hepatitis E virus (Rocahepevirus ratti) in people living with HIV. Emerg. Microbes Infect. 13, 2295389 (2024).
12. S. Sridhar et al., Rat hepatitis E virus as cause of persistent hepatitis after liver transplant. Emerg. Infect. Dis. 24, 2241–2250 (2018).
13. J. Caballero-Gomez et al., Acute hepatitis in children due to rat hepatitis E virus. J. Pediatr. 273, 114125 (2024).
14. L. W. Meredith, G. K. Wilson, N. F. Fletcher, J. A. McKeating, Hepatitis C virus entry: Beyond receptors. Rev. Med. Virol. 22, 182–193 (2012).
15. T. F. Baumert et al., Entry of hepatitis B and C viruses–Recent progress and future impact. Curr. Opin. Virol. 4, 58–65 (2014).
16. X. Yin, Z. Feng, Hepatitis E virus entry. Viruses 11, 883 (2019).
