富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是慢性病毒性乙型肝炎（CHB）高病毒血症孕产妇围产期预防（PP）母婴传播的标准方案，但有关TDF-PP的最佳停药时机尚未确定，国际指南大多建议在分娩后立即停药或者在产后3个月内停药。近日， 香港大学深圳医院司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授团队发表于欧肝会期刊JHEP Reports杂志的一项前瞻性研究[1]显示，分娩后立即停用TDF和产后≥4周停用TDF的母婴结局并无显著差异。该研究第一作者为香港大学深圳医院副主任医师陈妤，成果对TDF-PP早期停药、降低CHB产妇用药负担提供了新的循证医学证据。
研究简介背景和目标
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是慢性病毒性乙型肝炎（CHB）高病毒血症孕产妇围产期预防（PP）母婴传播的标准方案。我们调查了一个由TDF治疗CHB孕妇组成的大型中国队列的母婴结局。
方法
在这项前瞻性研究中，患有CHB且为高病毒血症（HBV DNA≥200000 IU/ml）但没有肝硬化的未接受治疗的孕妇，在妊娠24-28周时接受TDF治疗。根据中国CHB指南，TDF在分娩时或产后≥4周时停止。每6-8周监测一次血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶，以确定病毒学复发（VR）。婴儿接受标准新生儿免疫接种，并在7-12月龄时进行HBV血清学检测。
结果
共招募了330名参与者（中位年龄30岁，82.7%为HBeAg+，中位HBV DNA 7.82 log IU/ml），66.4%的参与者在分娩时停止TDF，33.6%的参与者在≥4周时停止TDF。98.3%的参与者观察到VR，其中11.6%重启TDF治疗。停止TDF的时间不会改变VR（99.0 vs. 96.9%）、临床复发（19.5 vs. 14.3%）或再治疗（12.6 vs. 10.1%）的风险（P值均＞0.05）。在早期停药组和晚期停药组中，发生丙氨酸氨基转移酶发作，即升高至正常上限（ULN）5倍（1.1 vs. 2.1%；P=0.464）和10倍（0.5 vs. 0%；P=0.669）的比例相似。没有婴儿出现HBsAg阳性。
图1. 按PP-TDF停药时间分层的病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和再治疗风险
结论
PP-TDF和新生儿免疫在预防高病毒血症母亲HBV母婴传播方面是非常有效的。停止PP-TDF的时间并不影响VR或再治疗的风险。
影响和意义
TDF可用于CHB孕妇以防止母婴传播（MTCT），但其产后停用抗病毒药物的最佳时机尚不清楚。这项前瞻性研究表明，与更长的TDF治疗时间相比，分娩时立即停止使用TDF不会增加病毒学复发、再治疗或母婴传播的风险。可以考虑将围产期抗病毒预防的时间从12周缩短到分娩后即刻。立即停用围产期TDF，再加上标准的新生儿免疫计划，在高病毒血症的CHB孕妇中预防MTCT是100%有效的，婴儿的疫苗反应率很高。
研究者说TDF是高病毒血症（HBV DNA＞200000 IU/ml）CHB孕妇的标准PP方案，通常始于妊娠24-28周并持续至产后。然而，目前有关TDF-PP的停药实践尚不明确，各大指南的意见存在不一致。例如，欧洲肝脏研究协会（EASL）指南建议在分娩时或产后3个月内停药[2]；而美国肝病研究协会（AASLD）指南和亚太肝脏研究协会（APASL）指南则建议在分娩时或产后4-12周内停止PP-TDF[3-4]。
PP-TDF疗程的不确定性主要由于产后生化发作（biochemical flare）的潜在风险增加，在未经治疗的HBV携带者的自然病程中，产后3个月的生化发作率为10%[5-6]。CHB的产后发作大多是轻微、无症状的，具有自限性[7]。目前普遍认为妊娠期间对胎儿抗原具有免疫耐受性，而一旦分娩后这种耐受状态会得到逆转，从而导致产后发作[8]。在接受抗病毒治疗的孕妇HBV携带者中，尽管大多数生化发作发生在产后（45.7%），但在妊娠期间也可以发生（10.9%）[9]。在停止PP-TDF后，几乎所有患者的HBV DNA水平都有所回升，但并非所有患者都会出现生化发作（73%），也并非所有患者需要再次治疗（21%）[7]。
鉴于缺乏TDF-PP产后最佳停药时间的数据，我们设计了这项前瞻性研究，以评估PP-TDF早期停药（分娩后立即停药）和晚期停药（产后≥4周）的影响对孕产妇和婴儿的影响。研究结果显示，几乎所有参与者都观察到了VR，只有5名产妇在TDF停止后没有发生VR；而且早期停药并没有增加CR风险、最大ALT升高程度和再治疗的风险。该研究证实了指南推荐策略在预防MTCT方面的100%有效性，无论PP-TDF停药时间如何。目前文献报道的研究得到类似的结果，无论PP-TDF停药时间如何，产后发作率约为22%~50%[10-11]。随着扩大慢性乙型肝炎治疗适应证的建议，有人支持产后应该继续接受长期的TDF治疗，或者改为安全性更好的TAF[12]。但在本研究中，仅有少数患者发生CR，并且通过定期产后监测，大多数患者都可以停止抗病毒药物，从而降低年轻患者群体的总体药物负担。
然而，本研究也存在一些局限性。首先，这项研究不是一项随机试验，PP-TDF停止的时间主要基于临床决定。其次，尽管对风险和益处进行了全面的解释，但并非所有患者都同意在CR后重新开始TDF。可能由于研究的大部分是在COVID-19大流行期间进行的，对随访带来重大影响。第三，研究仅纳入中国患者，结果不能推广到其他种族的人。此外，该研究没有登记参与者的基因型数据或定量HBsAg水平。
参考文献：
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