华盛顿大学研究人员的一项研究揭示了遗传风险与可能影响青少年心理健康的行为之间的关联，并为早期预防策略指明了方向。

多种遗传、行为和环境因素共同造成青少年的心理健康问题。

华盛顿大学的科学家采用广泛的基因搜索方法，发现了遗传风险因素与青少年屏幕时间、压力性生活事件等行为之间的联系。他们的研究结果突出了可以进行干预以减轻精神疾病风险的潜在领域。

青少年行为的遗传学研究

为了探索遗传因素如何影响青少年行为，华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员采用了“大网”方法。他们通过广撒网，分析了广泛的特征、行为和环境，寻找这些因素与可能表明心理健康问题风险的遗传标记之间的联系。

这种创新方法揭示了心理健康问题的遗传风险，包括与压力和屏幕时间的关系。虽然发表在《自然心理健康》杂志上的研究结果没有确定直接的因果关系，但它们为更好地了解青少年时期精神疾病的发展提供了有希望的线索。

华盛顿大学医学院精神病学助理教授尼科尔·卡彻 (Nicole Karcher) 表示：“我们在这里捕获所有的小鱼”，她将他们的基因筛查工具比作在海洋中拖网捕鱼。“但现在我们要仔细研究我们捕获的鱼，未来的步骤包括了解这些鱼在降低心理健康风险方面有多大意义。”

探索遗传学与行为障碍之间的联系

我们对基因组和行为之间联系的了解大部分来自全基因组关联研究 (GWAS)，该研究确定了基因组中特定遗传变异与感兴趣的特征（也称为表型）之间的联系。表型的范围从身体特征到精神疾病（例如抑郁和焦虑）。

许多行为障碍在基因层面上是相互关联的。因此，GWAS 扫描抑郁症的基因关联结果也可能反映出与焦虑等经常同时发生的疾病的基因关联。

“我们知道一个行为变量并不是与遗传风险的唯一关联，因此我们有兴趣采取一种更加不可知的、数据驱动的方法来获取大量可用的信息。”卡彻说。

这样做不仅有望确定遗传风险和精神症状之间的预期关联，而且还能确定潜在的新关联，从而可以增进对精神疾病风险如何展开的洞察。

PheWAS：遗传学研究的新维度

因此，资深作者卡彻 (Karcher) 和第一作者莎拉·保罗 (Sarah Paul，瑞安博格丹艺术与科学学院行为研究和成像神经遗传学实验室的研究生) 开展了一项所谓的表型组关联研究 (PheWAS)，该研究颠覆了 GWAS。

他们的 PheWAS 并非从精神疾病入手寻找相关的基因变异，而是从已知与精神健康障碍相关的基因变异入手，并研究了它们与数百个反映行为、症状、环境、健康问题和其他表型的测量变量之间的关系。他们总共从青少年大脑认知发展 (ABCD) 研究中纳入了大约 1,300 到 1,700 种表型。

“我们采取了相当广泛的方法，”保罗说，将不同的表型描述为“从冲动控制问题、问题行为或类似精神病的经历，到屏幕时间到他们摄入的咖啡因量。”

想象一下用大网捕鱼。

这意味着他们想要确定遗传易感性和可改变的风险因素之间的关联，这些关联可以在精神病学发作之前得到解决，艺术与科学学院心理与脑科学系院长杰出教授博格丹解释说。

研究的主要发现和意外发现

PheWAS 的结果带来了一些惊喜，并证实了他们已经知道的一些与青少年精神健康障碍相关的遗传风险和行为。

华盛顿大学的研究人员进行了 11 项 GWAS 研究，并创建了四大遗传风险因素或多基因评分：神经发育、内化（例如抑郁和焦虑）、强迫和精神病。以下是他们在这些类别中发现的一些关联：

神经发育精神病理学（主要是注意力缺陷多动障碍 ( ADHD ) 和自闭症谱系障碍，以及重度抑郁症和酗酒问题）的遗传风险与大约 190 种表型有关，包括注意力不集中和冲动问题，以及总屏幕时间、睡眠问题和类似精神病的经历。甚至环境条件（例如社区犯罪率和父母监护率较低）也与神经发育遗传风险有关。内化行为（重度抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍以及酗酒问题）的遗传风险与抑郁、紧张的生活事件、类似精神病的经历和屏幕时间等大约 120 种表型广泛相关。精神病风险（主要是精神分裂症和躁郁症）除了与学校参与度较低和能量饮料消费较多之外，几乎没有其他表型关联。可改变行为在遗传研究中的重要性

卡彻表示，精神健康问题的“遗传倾向”可能通过儿童期和青春期早期的潜在可改变行为表现出来，这有点令人惊讶。

她补充说，这项研究整理了数百个可能与遗传风险有关的变量，结果强调了几种关联，包括神经发育遗传风险与屏幕时间之间的关联。

她表示：“PheWAS 能够指出这些通过其他方式可能无法发现的关联。”

其中一个研究领域是精神障碍遗传风险与能量饮料消费之间的关联。这些研究关注的是相关性，而不是因果关系，因此他们无法得出能量饮料消费导致精神障碍的结论。可能是某些遗传因素使这些人更容易患上精神障碍，而这些遗传因素也可能使这些人更有可能饮用含咖啡因的饮料。

类似的现象可能与屏幕时间与神经发育风险之间的紧密关联有关。

结论和未来方向

PheWAS 的目的不在于理清这些因果关系的细节，而在于通过“20,000 英尺的高空视角观察关联”指明正确的方向，卡彻说。

随着 ABCD 孩子们长大并且基因组数据库变得更加多样化，时间将证明一切。

“跟踪这些青少年直至成年早期，将有助于更好地了解遗传风险与青少年至成年早期屏幕时间、精神病理学、症状和睡眠等因素之间的关系，”保罗指出：“这将有助于更清楚地描绘出你的整体遗传风险与你的行为和特征之间的联系如何随着时间的推移而改变或保持不变。”

总体而言，本研究说明了如何使用 PheWAS 技术来确定未来预防和早期干预策略的潜在目标，本研究确定了几个可能修改的目标，例如屏幕时间和含咖啡因的饮料消费，这些目标可以代表降低罹患精神健康问题风险的早期“措施”。

当前遗传学研究的挑战和局限性

之前对精神病诊断和表型的全基因组研究使用的是与欧洲参考人群基因最相似的个体的数据，而世界上其他人群可用的 GWAS 数据有限。因此，这项研究的一个主要限制是，由于 GWAS 主要使用来自欧洲参考人群的数据，因此只有来自具有欧洲血统的个体的 ABCD 数据可用于 PheWAS。

“这确实限制了这些研究结果的普遍性，”保罗强调：“但随着更多 GWAS 在与其他参考人群基因相似的个体中可用，以及随着更复杂的多基因评分方法的开发，我们应该能够扩大研究人群，使其更具包容性。”

本研究的数据由青少年大脑认知发展 (ABCD) 研究提供，该研究由 NIH 和其他联邦合作伙伴的奖项 U01DA041022、U01DA041025、U01DA041028、U01DA041048、U01DA041089、U01DA041093、U01DA041106、U01DA041117、U01DA041120、U01DA041134、U01DA041148、U01DA041156、U01DA041174、U24DA041123 和 U24DA041147 资助。本研究由 R01 DA054750 资助。作者获得了 NIH 的资金支持：SEP 得到了 F31AA029934 的支持。NRK 得到了 K23MH12179201 的支持。AJG 得到了 NSF DGE-213989 的支持。ECJ 得到了 K01DA051759 的支持。ASH 得到了 K01AA030083 的支持。DMB（R01-MH113883；R01-MH066031；U01-MH109589；U01-A005020803；R01-MH090786），RB（R01-DA054750、R01-AG045231、R01-AG061162、R21-AA027827、R01-DA046224、U01-DA055367）。 NME 得到了 NSF DGE-1745038 的支持。

参考文献：“与欧洲参考人群基因相似的青少年跨疾病遗传倾向的表型组关联研究”，作者：Sarah E. Paul、Sarah MC Colbert、Aaron J. Gorelik、Emma C. Johnson、Alexander S. Hatoum、David AA Baranger、Isabella S. Hansen、I. Nagella、L. Blaydon、A. Hornstein、Nourhan M. Elsayed、Deanna M. Barch、Ryan Bogdan 和 Nicole R. Karcher，2024 年 10 月 14 日，《自然心理健康》。DOI：10.1038/s44220-024-00313-2

作者： Leah Shaffer，华盛顿大学圣路易斯分校

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