一，替西帕肽在白人和黄种人中的效果和副作用一致吗？

1，试验背景介绍

替西帕肽是一种每周一次的GIP/GLP-1双靶点受体激动剂，可以控制血糖和减轻体重。但目前临床试验主要招募白人患者，需要进一步的数据来证明替西帕肽在更广泛的亚洲患者群体中的有效性和安全性。

2023年5月25日，北京大学纪立农团队在Nature Medicine在线发表了题为“替西帕肽versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial”的研究论文，该项随机的3期试验旨在比较亚太地区(主要是中国)患者在使用稳定剂量的二甲双胍、联合或不联合磺脲类药物和Ⅱ型糖尿病控制不充分的情况下，每周一次的替西帕肽(5mg、10mg和15mg)与每日一次的甘精胰岛素对血糖控制和体重的影响。该项3期试验的结果显示，在二甲双胍控制不充分的Ⅱ型糖尿病患者中，每周使用替西帕肽可显著改善血糖控制。该研究还表明，替西帕肽的安全性与司美格鲁肽类一致。

2.关于两个靶点的作用机理

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）都是参与血糖控制的肠促胰岛素激素。GLP-1受体激动剂是Ⅱ型糖尿病患者的有效治疗选择，它模仿GLP-1的作用，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空和降低食欲。GIP通过结合其在胰腺β细胞上的同源受体来增强餐后葡萄糖依赖的胰岛素分泌，并介导健康个体的大部分肠促胰岛素作用。GIP还能刺激血糖正常或低血糖状态下胰高血糖素的分泌，抑制异位脂质积累，改善能量代谢。

3，替西帕肽是控制血糖和减肥效果最高的治疗方法

替西帕肽是一种GIP/GLP-1受体激动剂，由39个氨基酸的多肽组成。它包括一个C20脂肪酸二酸部分，并且有5天的长半衰期，可以每周一次给药。在全球和日本的exceed试验结果的支持下，2022年，替西帕肽在美国、欧洲和日本被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病。超过试验的结果表明，与GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽，胰岛素和甘精胰岛素相比，在不同病程和多种背景治疗的患者中，替西帕肽提供了具有临床意义的血糖控制和体重减轻改善，具有良好的安全性。基于这些发现，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会发布的最新共识声明将替西帕肽归类为控制血糖和减肥效果最高的治疗方法。

全世界60%以上的糖尿病患者居住在亚洲，该地区的糖尿病患病率正在上升。目前临床1-5试验主要招募白人患者，亚洲人占任何给定研究总参与者的3-30%。亚洲患者的亚组结果显示，与总体研究人群(主要是白人患者)的结果相比，替西帕肽在亚洲患者中的结果一致。然而，需要进一步的数据来证明替西帕肽在更广泛的亚洲患者群体中的有效性和安全性。特别是，目前缺乏关于中国患者的数据，这是一个重要的知识缺口，因为中国是糖尿病患者人数最多的国家，占全球糖尿病患者总数的四分之一以上。

各组的体重变化，减肥目标的实现，BMI和空腹血脂

4，传统降糖疗法：口服二甲双胍+胰岛素的弊端

二甲双胍是使用最广泛的口服降糖药，基础胰岛素是中国Ⅱ型糖尿病患者联合口服降糖药物无法达到血糖控制的最常用的注射治疗方法。虽然两者结合对降低血糖水平非常有效，但它也与低血糖和体重增加有关，是主要的弊端之一。

5，临床试验结果

该研究在中国、韩国、澳大利亚和印度的66家医院中，选取未接受胰岛素治疗的18岁以上的Ⅱ型糖尿病患者以1:1:1:1的比例随机分配至每周替西帕肽5mg、10mg或15mg或每日甘精胰岛素组。主要终点是非劣效性的糖化血红蛋白(HbA1c)的平均变化（从基线到第40周，使用10mg和15mg替西肽治疗后）。共有917例患者(763例在中国)被随机平均分配到替西帕肽5mg，10mg或15mg或甘精胰岛素组。

结果对比：

①研究结果显示，从基线到第40周，所有剂量的替西帕肽的糖化血红蛋白最小二乘平均值降低均优于甘精胰岛素:替西帕肽5mg、10mg、15mg和甘精胰岛素分别为- 2.24%、- 2.44%、- 2.49%和- 0.95%。

②患者在第40周达到HbA1c < 7.0%的比例为：甘精胰岛素组------23.7%.替西帕肽5mg组------75.4%.替西帕肽10mg组------ 86.0%.替西帕肽15mg组------84.4%

③在第40周，所有剂量的替西帕肽均能显著减轻体重：替西帕肽5mg、10mg、15mg和甘精胰岛素分别为- 5.0 kg(- 6.5%)、- 7.0 kg(- 9.3%)、- 7.2 kg(- 9.4%)和1.5 kg(+2.1%)。

6，结论：替西帕肽在黄种人上的试验证明，对降糖和减重同样有效

二，替西帕肽不同剂量的减重效果对比

本次试验于2019年12月至2022年4月进行，包括2539名参与者。86.0%的参与者完成了主要试验治疗期。5mg、10mg和15mg替西帕肽组因不良事件而中断治疗的比例分别为4.3%、7.1%和6.2%，安慰剂组为2.6%。

参与者的平均年龄为44.9岁；大多数是女性（67.5%）和白人（70.6%）；平均体重104.8公斤，平均体重指数38.0，平均腰围114.1厘米；94.5%的参与者的BMI为30或更高。参与者报告肥胖的平均持续时间为14.4年；40.6%在基线时有前驱糖尿病，近三分之二有一种或多种体重相关并发症。

对于治疗方案的评估方面，第72周时体重的平均变化的指标中：

·每周5 mg的替西帕肽为-15.0%

·每周10 mg的替西帕肽为-19.5%

·每周15 mg的替西帕肽为-20.9%

·安慰剂为-3.1%。

从治疗效果来看，在第 72 周时体重的平均变化为：

·使用替西帕肽5 mg剂量时，体重平均变化为-16.0%，体重减轻了16.1 kg；

·使用替西帕肽10 mg剂量时，体重平均变化为-21.4% ,体重减轻了22.2 kg；

·使用替西帕肽15mg剂量时，体重平均变化为-22.5%，体重减轻了23.6 kg

·安慰剂的平均变化为-2.4%，减少2.4 kg。

结论：这项研究结果表明，肥胖的成年人在服用10毫克和15毫克剂量的替西帕肽时平均体重分别减轻了19.5%和20.9%，而安慰剂组体重减轻了3.1%。所以减重人群要认识到，替西帕肽的注射剂量并不是和减重量成比例的，10毫克和15毫克相差不多，所以在选择的时候要心里有数。

三，替西帕肽对心脑血管疾病和肝脏的积极影响

①心血管风险相关疾病

GLP-1受体激动剂可以减少脂蛋白和乳糜微粒的产生，以及餐后三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇和游离脂肪酸的产生，但影响的幅度并不大。在人体中输注GIP和GIP受体拮抗剂表明GIP受体激活增加了脂肪组织的血流并促进了脂肪组织的脂肪摄取。一项研究证明，替西帕肽对血浆三酰甘油的影响明显大于GLP-1受体激动剂的影响。另一项研究指出替西帕肽能降低载脂蛋白C-Ⅲ、载脂蛋白B水平以及大脂蛋白颗粒和小低密度脂蛋白颗粒的数量，且呈剂量依赖性，提示对脂蛋白谱有净改善；基于SURPASS-2研究的回顾性分析发现在26周时，替西帕肽降低了如几丁质酶-3样蛋白-1（YKL-40）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）等几个与心血管风险相关的生物标志物。基于多项获益，替西帕肽被认为是具有心脏代谢治疗效果的重要药物。

②非酒精性脂肪肝炎

一项回顾性分析研究考察了替西帕肽和度拉糖肽对非酒精性脂肪肝炎和纤维化生物标志物的影响，显示大剂量替西帕肽可显著降低非酒精性脂肪肝炎相关生物标志物如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、角蛋白18（CK-18）、Ⅲ型前胶原，但升高脂联素。

四，关于替西帕肽的价格

1，美国版

大家都知道，替西帕肽是美国礼来率先上市的，目前在国内还没有上市，根据美国零售药店的价格，以5毫克的为例，价格大概是3000元人民币/5mg。美国版的替西帕肽有：2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg六种规格。一、推荐剂量①建议起始剂量为每周一次皮下注射2.5mg。2.5mg剂量用于治疗开始，并不用于血糖控制。②4周后，将剂量增加至5mg，每周皮下注射一次。③如果需要额外的血糖控制，在当前剂量至少4周后，以2.5mg的增量增加剂量。④最大剂量为15mg，每周皮下注射一次。⑤如果漏掉了某一剂量，请指导患者在漏掉该剂量后的4天(96小时)内尽快使用。如果超过4天，跳过漏掉的剂量，并在定期安排的日期使用下一剂，并在之后恢复他们每周一次的常规给药方案。⑥如有必要，可以更改每周给药的日期，只要两次给药之间的时间间隔至少为3天(72小时)即可。

美国版

2，日本版

日本也上市了替西帕肽，其商品名称叫曼杰罗，是美国礼来制药和日本田边三菱制药公司共同研发的。规格：2.5mg *2/盒 或5mg*2/盒 ；7.5mg / 10mg / 12mg / 15mg的仅适用于糖尿病患者，医嘱慎重使用； 以5mg的为例，价格大概是1800—2000元人民币左右。

日本版

[保存方法] : 2℃-8℃置于冰箱冷藏，注意“非冷冻”！

①储存在2℃至8℃的冰箱中。

②如果需要，每支单剂量笔可以在不超过30℃的温度下不冷藏储存长达21天。

③不要冷冻。如果冻结，不要使用。

④将产品存放在原纸箱中，避免光照。

[注意事项] :避免长时间日照，30℃不冷藏有效期为：21天。

[推荐剂量]：①推荐起始剂量为2.5mg<适应于女士，轻度肥胖控糖使用>，5mg<用于体重超标的肥胖患者减重使用>，每周皮下注射一次即可。

②体重50KG，身高150cm以下的女士，使用2支减重2.5KG；体重55KG以上，身高160cm，建议使用5mg*3减重6-8KG。

③体重88KG，身高170cm以上的男士，使用2支减重7-10KG；使用4支累计减重12-15KG，鉴于个人体质与特征不同仍存在差异。

[建议步骤]：

①建议起始剂量为每周一次皮下注射2.5 mg或5mg。2.5 mg剂量用于治疗开始，并不用于血糖控制。

② 4周后，将剂量增加至5 mg，每周皮下注射一次。

③如果需要额外的血糖控制，在当前剂量至少4周后，以2.5 mg的增量增加剂量。

④如果漏掉了某一剂量，请指导患者在漏掉该剂量后的4天(96小时)内尽快使用替西帕肽。如果超过4天，跳过漏掉的剂量，并在定期安排的日期使用下一剂，并在之后恢复他们每周一次的常规给药方案。

⑤如有必要，可以更改每周给药的日期，只要两次给药之间的时间间隔至少为3天(72小时)即可。

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3，孟加拉版

孟加拉ziska公司的替西帕肽是全球首仿，其规格只有2.5mg、5mg、7.5mg三种，大家都知道，原研药物上市后大都价格很高，是因为研发费用不菲，这些都要均摊到消费者身上，而仿制的性价比就非常高了，也拿5mg的举例，其价格大概在中百左右，这可以大幅度的降低经济压力。而且根据患者反馈，效果也是非常好。

孟加拉版

五，替西帕肽的副作用（比较严重的记录）1.可能的甲状腺肿瘤，包括癌症。如果您颈部出现肿块或肿胀、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸急促，请告知您的医生。这些可能是甲状腺癌的症状。在对老鼠的研究中，替西帕肽和类似替西帕肽的药物引起甲状腺肿瘤，包括甲状腺癌。目前还不知道替西帕肽是否会导致甲状腺肿瘤，或一种称为甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌。如果您或您的任何家人曾经患有一种称为甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌，或者如果您患有一种称为多发性内分泌瘤综合征2型(MEN 2)的内分泌系统疾病，请不要使用替西帕肽。2.胰腺炎：停止使用替西帕肽，如果您的胃部(腹部)疼痛持续不退，并伴有或不伴有呕吐，请立即就医。3.低血糖：如果您将替西帕肽与另一种可能导致低血糖的药物(如磺酰脲类药物或胰岛素)一起使用，您患低血糖的风险可能会更高。低血糖的体征和症状可能包括：头晕；视力模糊；焦虑、易怒或情绪变化；出汗；口齿不清；饥饿；意识模糊或嗜睡；颤抖；虚弱；头痛；心跳加快；感觉神经紧张。4.过敏：如果您有任何严重过敏反应的症状，请停止使用替西帕肽并就医，这些症状包括：面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀；呼吸或吞咽问题；严重皮疹或瘙痒；昏厥或头晕；心跳加快。5.肾脏问题：对于有肾脏问题的人，腹泻、恶心和呕吐可能会导致体液流失(脱水)，从而导致肾脏问题恶化，应注意喝流质饮料以减少脱水的可能。6.严重的胃病：据报道，使用替西帕肽可能引起胃病，有时很严重。如果您的胃病很严重，请告知医生。7.视力变化：如果您在接受替西帕肽治疗期间出现视力变化，请告知您的医生。8.胆囊问题：一些使用替西帕肽的人出现了胆囊问题。如果您出现胆囊问题的症状，请立即告诉您的医生，这些症状可能包括：上腹部疼痛；发烧；皮肤或眼睛发黄(黄疸)；粘土色大便。替西帕肽最常见的副作用包括：恶心、腹泻、食欲下降、呕吐。

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