乙肝创新药 Inarigivir(SB9200)是一种 RIG-I 激动剂，因安全性原因终止于2期试验；ABI-H2158，是 Assembly Bio 开发的第二代核心抑制剂，也因安全性原因止步在2期临床开发。最近，研究人员把 Inarigivir 2期和 ABI-H2158 的第1期数据分别在 Liver International 和 Journal of Viral Hepatitis 上公布出来。
乙肝新药Inarigivir/ABI-H2158，2期及1期研究，完整有效性PK公布
这是一项随机、开放标签、多剂量2期研究，评估了 Inarigivir 对初治慢乙肝受试者的有效性。研究人员表示，为了提高乙肝表面抗原（HBsAg）血清清除率或被称为“功能性治愈”率，需要有针对乙肝病毒（HBV）的新药。
Inarigivir（维甲酸诱导基因I激动剂）对乙肝病毒具有免疫调节与直接抗病毒作用。本2期研究中，旨在确定 Inarigivir 用于治疗HBV感染的安全性与有效性。共有 80 名初治受试者被随机分到 4 个递增剂量组，按照 4:1 的比例接受 12 周的 Inarigivir 25、50、100、200毫克或安慰剂。然后随后受试者，再接受替诺福韦治疗12周。
结果表明，随着 Inarigivir 剂量增加，HBVDNA从基线的最小二乘法（LS）平均减少量也在增加（25毫克组为0.6116，200毫克组为1.5774，安慰剂组为0.0352）（95% CI 分别为 0.9518-0.2011和1.921-1.1634）。在 Inarigivir治疗组与安慰剂组中，HBVRNA和HBsAg从基线的平均变化范围分别为 -0.3856至-0.5794 vs. -0.1474和 -0.0956至-0.1818 vs. +0.0026。
在使用替诺福韦治疗期间，Inarigivir治疗组的HBsAg的LS平均下降幅度为 0.1709至0.3529，而安慰剂组为 0.1984。Inarigivir治疗组的ALT比基线平均降低了 23.3至33.8 U/L，而安慰剂组为 0.7 U/L。与Inarigivir和安慰剂有关的治疗突发不良事件分别发生在 4.7% 和 6.3% 的受试者身上。
综上所述，研究人员给出结论是：在12周使用乙肝新药 Inarigivir 剂量高达200毫克时，与HBVDNA、HBVRNA以及抗原水平的降低有关。改用替诺福韦后，在那些曾经经过 Inarigivir 治疗的受试者中，还观察到更大的 HBsAg 降低趋势。所以，从2期试验看，在对照安慰剂组时，从调降乙肝表面抗原水平的潜力方向，RIG-I 激动剂仍有研发前景，但以往所暴露的安全性问题更值得关注（曾导致1名受试者死亡）。开发安全性更高的同类靶点候选药物，是研发人员今后需要认真思考的问题！
ABI-H2158
另一项最新进展是，Assembly Bio的第二代核心抑制剂 ABI-H2158 的第1期试验，以往虽然ABI-H2158已经终止于2期试验，但1期数据还没有完整公布出来。这是一项随机、安慰剂对照的1期研究，旨在评价HBV核心抑制剂 ABI-H2158 的安全性、药代动力学和抗病毒活性。
研究人员表示，慢性乙肝病毒感染（cHBV）的疗法，当前多是长期甚至终身给药的核苷类疗法，需要治疗持续时间有限的创新性疗法。该1a/b期研究（临床试验编号：NCT03714152）包括三个部分组成：
A部分，受试者接受单次口服递增的 ABI-H2158（5-500毫克）或安慰剂；B部分，受试者接受口服多剂量 300毫克ABI-H2158，每日一次（QD）或两次（BID）或安慰剂，连续10天；C部分，cHBV受试者接受 ABI-H2158（100、300或500毫克QD或300毫克BID）或安慰剂，连续14天。共有 93 名受试者参加该1期研究。
结果表明，在A/B部分，无严重不良事件（SAEs）或死亡，所有治疗突发的AEs（TEAEs）均为1级。在C部分，2 名受试者出现与 ABI-H2158 无关的3级TEAEs；没有死亡、SAEs或4级TEAEs。在A部分中，达到 ABI-H2158 最大血浆浓度的中位时间（Tmax）和平均终末消除半衰期（t½）分别是 1-4小时和 9.8-20.7小时，血浆浓度-时间曲线下的面积呈剂量比例增加。
在B部分，第10天的Tmax为2小时，平均t½为 15.5-18.4小时，暴露量累积为1.7-3.1倍。 在C部分，第14天的Tmax为1小时，暴露量累积为1.4-1.8倍，ABI-H2158与>2 log10的HBV核酸下降有关。总之，对cHBV受试者使用 ABI-H2158 治疗14天后，具有良好的耐受性，并表现出强大抗病毒活性。其安全性和药代动力学支持未来的QD给药。
后来的事，我们也都了解，在2期试验中，在多名受试者出现3级以上的丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平升高而停止 ABI-H2158 临床开发。这项有关 ABI-H2158 的1期试验数据，以往是没有公布出来的，最近研究人员将其公布在Journal of Viral Hepatitis上。乙肝病毒核心抑制剂是临床阶段生物制药公司Assembly Bio主要的创新药研发方向，管道内正在推进的新机制乙肝候选药物，还有 ABI-H3733（1期中）、ABI-4334（即将开始1a期）以及两种针对乙肝病毒合并丁肝病毒感染机理不同的临床前阶段化合物，4334和后面两种机理化合物，也有在2022年美肝会上带来最新进展。
