诺和诺德胰岛素产品最近话题不断。 首先是去年三月，三大胰岛素巨头礼来、赛诺菲和诺和诺德相继宣布了对其旗下胰岛素产品进行降价的决定，并将奉行美国联邦政府提出的35美元价格封顶策略。之后诺和诺德又宣布将其基础胰岛素 Levemir从美国市场撤出的决定，在医药领域和政界引发了高度关注。而在最近的一场FDA咨询委员会会议上，内分泌和代谢药物咨询委员会投票反对批准诺和诺德每周注射一次的胰岛素 icodec。FDA咨询委员会会议先是以 7 比 4 的投票认为，胰岛素 icodec 的益处并不大于其风险。专家指出，与诺和诺德的每日注射剂型 Tresiba（insulin degludec，德谷胰岛素）相比，每周注射一次的icodec存在较高的低血糖风险。随后，FDA正式拒绝了icodec。 每周一剂的icodec icodec 是一种每周注射一次的基础胰岛素类似物，通过每周一次的皮下注射满足一周的基础胰岛素需求。其III期研究Onwards 同时针对1 型和 2 型糖尿病。icodec的最大潜在优势体现在注射频率上，患者每年只需要注射52次icodec，而基础胰岛素可能需要365次注射。icodec同时针对很多2型糖尿病患者推迟胰岛素治疗的问题进行开发。 研究发现，50%需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者，由于种种原因推迟了胰岛素治疗的时间，平均推迟时间高达15个月。有三分之一胰岛素患者没有坚持每日一次的胰岛素注射管理。有50%的医生认为注射次数导致了每日注射型胰岛素的患者使用依从性问题。而每周一次的注射剂型可以帮助克服基础胰岛素注射频率的问题。 icodec 通过人胰岛素分子进行修饰将其半衰期延长至约7天。具体来说，icodec在胰岛素分子中引入了三处氨基酸替换，从而显著地增强了其分子稳定性，最大限度地减少针对icodec 的酶促分解，并减少受体介导的清除率。 与每日一次的胰岛素相比，icodec 胰岛素在稳定状态下（注射三至四次后）达到类似的降糖效果，且注射次数明显减少。 icodec导致低血糖不良反应 为了支持其 1 型糖尿病的批准申请，诺和诺德提供了 Onwards 6 试验的数据，该数据表明icodec 可以实现不低于每日基础胰岛素的血糖控制。然而，根据其简报文件，研究性每周一次的方案导致“临床显著”或“严重”低血糖发作的风险更高。 在 Onwards 6 中，与德谷胰岛素相比，胰岛素 icodec 在第 52 周时与临床显著或严重低血糖症相关的概率高出 50% 至 80%，具体取决于分析方法。无论是使用血糖仪主动捕捉低血糖事件还是使用 CGM 设备被动捕捉低血糖事件，都可以观察到这些较高的发生率，而且无论是通过事件率还是发生率评估数据，这些发生率都很明显。低血糖风险最高的时期发生在第 2 至第 4 天，与这种长效胰岛素类似物的降血糖高峰期相吻合。 icodec遭遇拒绝 尽管存在注射频率降低的显著潜在优势，但FDA咨询委员会认为，icodec的潜在益处并不超过其风险。 Mayo Clinic College of Medicine副教授Matthew Drake 对icodec投了反对票，他在会议上表示，“标准疗法德谷胰岛素安全性良好，而icodec与之相比只是一个渐进式的进步”。Drake认为，icodec需要“附带条件”的加持才有可能获得监管批准，例如需要进行连续血糖监测 (CGM)。因为最有可能的icodec受益者恰好是那些最不可能定期监测血糖的患者群体，造成潜在低血糖副作用的风险在这些人群中更加明显。 投票支持胰岛素 icodec 的患者代表 Paul Tibbits Jr. 表示，他认为icodec “可获批准”，但必须附带有“重大警告”，例如标签上必须包含 CGM 要求、排除“低血糖不自觉（一种糖尿病患者常见的现象，指的是患者在发生低血糖时，无法察觉或感觉不到低血糖的症状）”的患者，以及不允许患糖尿病第一年的患者使用该药物。Tibbits Jr. 表示， “作为患者代表，我当然想帮助糖尿病患者，但我也不想伤害他们，我认为这种产品有潜力同时做到这两点。” 为了最大程度地降低低血糖不良反应，同时保持每周一次的注射频率，诺和诺德建议对胰岛素 icodec 进行标签描述，告知处方者和患者低血糖风险。 相关标签提案包括： 限制1型糖尿病患者的使用，仅限于佩戴连续血糖监测 (CGM) 设备，且在开始使用胰岛素 icodec 之前血糖变异性 (CV) ≤36% ，且没有复发性严重低血糖或低血糖不自觉病史的患者； 建议对出现复发性低血糖事件的患者停用产品； 告知患者和处方者，胰岛素 icodec 的最大降血糖效果发生在每周注射后的第 2 至第 4 天。 FDA最终做出了与咨询委员会相同的决定，拒绝了icodec。FDA在声明中表示，已经提出了对于icodec更多的有关制造过程和胰岛素使用的信息要求。诺和诺德预计今年很可能无法满足FDA的这些信息要求。 即便诺和诺德目前的工作重心已经不在胰岛素产品，而是GLP-1产品上，但FDA的拒绝对于诺和诺德来说仍然是一个沉重的打击，诺和诺德在胰岛素产品上的直接竞争对手礼来也在开发每周给药一次的胰岛素产品。 每周一次的胰岛素将比目前可用的每日胰岛素更方便。不利的一面是，因为它在体内持续很长时间，患者将无法根据他们的胰岛素需求灵活地调整它。1型患者的身体不会产生天然产生的胰岛素，可能特别需要这种能力。过多的外用胰岛素有低血糖的风险。 六项 3 期试验显示，诺和诺德的每周胰岛素不劣于每日胰岛素产品。在2型患者中的试验未显示icodec和每日胰岛素之间的低血糖事件存在显著差异，但对1型患者的试验表明，服用icodec的人确实具有更高的低血糖率。 icodec在包括欧洲和加拿大在内的全球多个地区获批用于1型和2型糖尿病，在中国获批用于2型糖尿病。此外，礼来正在继续对其每周胰岛素进行几项3期试验，这些试验计划于今年晚些时候公布。 Ref. Nishimura E, et al. Diabetes. 2020; 69(Suppl 1):236-OR. Rosenstock J, et al. New Engl J Med. 2020; 383:2107–2116. Company Investor Presentation, Novo Nordisk, 2020. Deshpande AD, et al. Phys Ther. 2008; 88:1254–1264. Nishimura E, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2021;9:e002301. Malanac, T. Novo Nordisk’s Once-Weekly Insulin Loses FDA Adcomm Vote for Type 1 Diabetes. Biospace. 28. 05. 2024. Malanac, T. FDA Flags Hypoglycemia Risk for Novo’s Once-Weekly Insulin Ahead of Adcomm. Biospace. 23. 05. 2024. Insulin icodec explained. Novo Nordisk. Sep. 2022. Chen, E. Novo Nordisk’s weekly insulin rejected by FDA. STAT. 10. 07. 2024.