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• MNC资金更精准地流向细分领域，如蛋白降解剂中的分子胶技术等；AI领域交易增幅尤其显著。

• 合作开发交易的预付款呈下降趋势。

• 大额并购减少，小额收购的数量增加。部分MNC如辉瑞、强生公开宣布暂时不会有大额并购发生。

近期中国同润生物以7亿美元的超高首付款达成与默沙东的合作交易，这在今年跨国药企（MNC）的预付款数额中颇为显眼。总结今年以来MNC的交易项目，预付款仅占交易总额的6.1%，预付款低于1亿美元的交易占比超过三分之二。如，和铂医药授权阿斯利康的交易，首付款仅1900万美元。

预付款的减少让我们开始关注MNC资金流向的变化。

小额预付款、高额里程碑

J.P. Morgan对2024上半年所有生物制药领域的BD交易总结发现，合作开发（partnership）类型占据了更大的交易份额，且还出现小额预付款、高额里程碑趋势。这与研发客对MNC的交易总结不谋而合。截至2024年8月31日，跨国药企共产生81笔交易项目，其中有52项是合作开发的交易。合作开发的模式在海外常见。雅法资本基金合伙人张艺林表示，这对MNC来说是一种更有效的策略，可以通过小公司灵活的平台定制开发一些创新产品，并且能全程参与临床试验开发，避免了Biotech临床能力不足的问题。以诺和诺德为例，通过各种技术领域的合作来增强代谢产品的管线。1月初与Omega Therapeutics合作开发可编程表观基因组学mRNA药物治疗肥胖症；AI方面，5月与Metaphore Biotechnologies达成合作，利用仿生学和人工智能开发针对肥胖相关治疗靶点；6月与Biosplice Therapeutics合作，开发糖尿病药物DYRK抑制剂。另一项值得关注的趋势是，交易的预付款趋于小数额化。81项交易中，有48项披露了预付款金额，其中有近半数（22项）低于5000万美元，33项少于1亿美元，预付款仅占交易总额的6.1%。其中，预付款最高额的交易是默沙东以7亿美元的预付款获得同润生物的CD3xCD19双抗CN201，最小数额的交易是罗氏旗下基因泰克与GenEdit合作开发治疗自身免疫病的核酸药物，基因泰克的预付款仅1500万美元。2023年同期也呈现同样趋势，预付款占交易总额的比例只有4.7%。J.P. Morgan统计结果如是，生物制药行业交易的预付款份额自2020年来呈下降趋势，其中2024年上半年的预付款比例是6%。

来源|J.P. Morgan

新药研发是高风险高投入的行业，小额的预付款降低了交易的经济风险，里程碑金额能不能最终实现，还需要看产品的进一步研发进展，也反映了MNC在BD交易时的谨慎态度。从Biotech角度看，面对当下整体融资困难现状，当然希望通过越高的首付款推进管线，张艺林表示，尤其中国Biotech对首付款的关注是常见现象，也出现在大量谈判之中，除同润生物的7亿美元预付款外，上半年中国企业出海的较高预付款还有舶望生物与诺华的1.85亿美元（|遇见舒东旭）、明济生物与艾伯维的1.5亿美元。

精准投向细分领域

ADC、CGT疗法的交易在2024年迎来退潮期，双抗、小核酸、小分子药物等领域开始慢慢起势，放射性药物自2023下半年至今持续获得关注。而且，我们观察到，MNC的收购或交易指向了更加细分的创新技术或适应症。多家MNC纷纷布局细分领域，如蛋白降解剂中的分子胶技术、自免疾病中的炎症性肠病（IBD）以及核药中的大环肽技术。尤其在AI领域，交易增幅较为显著。例如IBD。自2023年起IBD就热度不减，默沙东斥资108亿美元收购Promethues获得一款治疗IBD的TL1A抗体，罗氏收购Telavant公司也获得一款TL1A抗体。礼来通过收购Morphic Therapeutics获得一款IBD治疗药物整合素α4β7抑制剂MORF-057。2024年在IBD中出手最多的是艾伯维。从明济生物引进TL1A抗体FG-M701，收购Landos Biopharma获得NLRX1激动剂NX-13，收购Celsius Therapeutics获得TREM1抗体，且与Parvus Therapeutics合作，利用其Navacim调节性T细胞（Treg）免疫耐受平台技术，开发IBD的新型疗法。自免领域一直是艾伯维的核心领域，而曾经的药王修美乐2024年上半年销量下滑约32%，在老一代靶点IL23、TNF-α后，急需为其自免管线补充新鲜血液。TL1A成为艾伯维、默沙东、罗氏同时看中的新靶点。早在2011年，就有Nature文章发现TL1A在IBD和哮喘的临床前模型中显示出疗效，能够同时抑制炎症和纤维化。创新技术方面，蛋白降解领域中的分子胶技术获得众多MNC青睐。诺和诺德与Neomorph、武田与达歌生物、BMS与VantAI、默克与C4 Therapeutics，以及8月卫材与SEED Therapeutics的战略合作，皆围绕分子胶技术展开。“分子胶与PROTAC的交叉，既具有传统蛋白降解功能，也保留分子胶的‘粘合剂’特点，拓展了经典蛋白降解药物的适应症。”国内开发分子胶双机制降解剂的标新生物创始人杨小宝曾这样解释分子胶的技术优势。此外，在一直热度未减的核药领域，诺华与PeptiDream的合作以及收购Mariana Oncology，持续加码大环肽技术。默沙东对抗体的兴趣已延伸到三抗，分别收购Harpoon Therapeutics获得一款DLL3/CD3/albumin三抗、以及收购EyeBio获得一个治疗眼科疾病的LRP5/Fzd4三特异性抗体。从靶点角度看，MNC的兴趣呈现多样化和创新性。以自免领域举例，除了上述的TL1A，还有α4β7、TREM1、ChemR23、NLRX1、STING等多款小分子和抗体。而阿斯利康对老靶点EGFR很感兴趣，分别于1月和7月从安锐生物和Pinetree Therapeutics引进了两款EGFR产品。观察两款产品可以发现，靶点虽老但技术分别具有创新性，分别是EGFR L858R变构抑制剂和EGFR降解剂。EGFR-TKI奥希替尼一直是阿斯利康王牌产品，继续深耕EGFR与管线形成互补，也反映出MNC在选择资产时并不盲目，存在一定的针对性和趋同性。

“小而美”并购潮来袭

在并购交易方面，2024年至今的趋势是大额并购正在减少，小数额的生物技术公司收购正在增加。2024年至8月底MNC共发生了27例收购，相比2023年同期的15项数量有所增加，且大多是处于早期临床阶段、小体量的生物技术公司。27例收购中，处于2期及以前临床阶段的公司达20家，占比近75%，且临床前和平台型公司就有6家（见下表）。最高额的并购，是诺和诺德以165亿美元收购CDMO企业Catalent，其他并购均低于50亿美元。MNC在上半年都不约而同表示暂时不会有大额并购。辉瑞首席执行官Albert Bourla在6月公开宣布，将暂停大额并购，但会为小型并购敞开大门。同样，强生全球业务发展主管Nauman Shah在2024 BIO大会中公开表示，暂时没有大额收购的必要，而会关注体量较小的公司，与管线产品形成互补。张艺林表示，具体并购情况要视MNC的现金流而定，例如诺和诺德收购Catalent的原因之一是其本身现金充足，其次是满足司美格鲁肽的生产供应。谈及未来的大额并购案可能发生在哪些biotech，张艺林预测，Viking、Zymeworks、Agrenx等中型biotech都有被收购的概率。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2192期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看