美国威尔康奈尔医学院和博伊斯汤普森研究所的一项新研究表明，人体会产生一种分子 BA-MCY，它可以抵消肠道微生物调节胆汁酸产生的信号，平衡脂肪代谢和胆固醇水平。这一发现可能带来代谢紊乱的新治疗方法，并凸显了膳食纤维在维持这种平衡方面的作用。

脂肪肝疾病小鼠模型中的脂质堆积，通过肝脏组织（绿色）中颜色增强的脂质滴（粉红色）进行可视化。新发现的胆汁酸结合物的叠加化学结构。图片来源：Mohammad Arifuzzaman 博士、Christopher Parkhurst 博士、Frank Schroeder 博士和 David Artis 博士提供。

研究人员发现，人体和肠道微生物利用平衡胆汁酸产生的分子 BA-MCY 共同调节脂肪代谢。这一发现可能带来代谢疾病的新疗法，并强调饮食在健康中的作用。

根据威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区博伊斯汤普森研究所的研究人员最近进行的一项临床前研究，有益的肠道微生物和人体共同作用，微调脂肪代谢和胆固醇水平。

人体与肠道有益微生物（统称为微生物群）一起进化。这种共同进化促进了一种共生关系，微生物帮助消化食物并吸收对宿主生存和微生物生存都至关重要的必需营养素。

此次合作的一个关键方面是生产促进食物分解和宿主营养吸收的生物活性分子。

这些分子中最重要的一类是胆汁酸（也称为“胆汁”），它们由肝脏中的胆固醇产生，然后被输送到肠道，促进脂肪消化。

科学家们早就知道，肠道细菌会将胆汁酸转化成一种刺激受体 FXR （编者著：FXR是胆汁酸受体，其天然配体是胆汁酸。胆汁酸作为内源性配体激活FXR，通过调节编码调节BA代谢、脂质积累和葡萄糖稳态的酶的基因表达，来维持全身能量稳态。FXR还通过诱导小异二聚体伙伴的表达，抑制胆固醇7α-羟化酶的活性，从而减少胆固醇和胆汁酸的合成‌。）的形式，从而减少胆汁的产生。这项新研究于 1 月 8 日发表在《自然》杂志上，揭示了肠道细胞产生的一种酶会将胆汁酸转化为另一种具有相反效果的形式。这种改变的形式称为胆汁酸-甲基半胱胺 (BA-MCY)，可抑制 FXR，从而促进胆汁产生并帮助促进脂肪代谢。

“我们的研究表明，肠道微生物和身体之间存在对话，这对于调节胆汁酸的产生至关重要。”共同通讯作者、吉尔罗伯茨炎症肠病研究所所长、弗里德曼营养和炎症中心主任、威尔康奈尔医学院迈克尔科尔斯免疫学教授 David Artis 博士说。

胆汁酸帮助消化系统将脂肪分解成人体可以吸收和利用的形式。“但现在很明显，胆汁酸不仅仅是消化助剂；它们充当信号分子，调节胆固醇水平、脂肪代谢等。”共同通讯作者、博伊斯汤普森研究所教授、康奈尔大学艺术与科学学院化学与化学生物学系教授 Frank Schroeder 博士说：“它们通过与 FXR 结合来实现所有这些，FXR 就像一个交通信号灯，控制胆固醇代谢和胆汁酸的产生，以避免过量积聚。”

现在，Schroeder 博士和 Artis 博士实验室之间的跨校区合作揭示了宿主身体在这一基本生物过程中的作用。这项研究由 Tae Hyung Won 博士（曾是 Schroeder 博士实验室的博士后研究员，现为韩国 Cha 大学助理教授）、Christopher Parkhurst 博士（威尔康奈尔医学院医学讲师，在 Artis 博士的实验室工作）和 Mohammad Arifuzzaman 博士（威尔康奈尔医学院医学免疫学助理教授）共同领导。

Artis 博士和 Schroeder 博士之间的多学科合作成功地融合了免疫学、化学生物学和宿主-微生物群相互作用等生物医学学科。在这项研究中，他们使用一种称为非靶向代谢组学的技术来识别有肠道微生物和无肠道微生物的小鼠产生的所有分子。通过比较这两种分子，他们能够区分哪些分子是由肠道微生物产生的，哪些分子是由身体产生的。BA-MCY 脱颖而出，因为它们是由小鼠产生的分子，但仍然依赖于肠道微生物的存在。

“BA-MCY 展示了一种新范式：这些分子不是由肠道微生物产生的，但仍依赖于它们的存在，”共同第一作者 Won 博士说。通过一系列实验，研究人员展示了人体如何制造 BA-MCY，以及这些分子如何为人体提供一种方式来抵消微生物产生更少胆汁酸的信号，从而防止胆固醇代谢减慢。

“这种平衡行为至关重要，”Schroeder 博士说：“当肠道细菌产生大量强烈激活 FXR 的胆汁酸时，身体会通过产生 BA-MCY 进行反击，确保胆汁酸系统保持平衡。”

研究人员还在临床前模型中表明，提高 BA-MCY 水平有助于减少肝脏脂肪堆积，而增加膳食纤维摄入量也会增加 BA-MCY 的产生。“重要的是，在人类血液样本中也检测到了 BA-MCY，这表明类似的机制可能发生在人类身上。”Arifuzzaman 博士补充道。

研究结果可能为代谢紊乱（包括脂肪肝、高胆固醇和肥胖相关疾病）提供潜在的治疗靶点。研究结果还表明，增加某些纤维摄入量等饮食方法可能有助于支持人体的制衡系统。合作者的下一步工作是进一步了解这些过程是如何调节的，并研究不同疾病状态下这种类型的微生物-肠道串扰。

研究人员表示，他们的研究方法还可以帮助研究人员研究肠道微生物群在从感染和慢性炎症到肥胖和癌症等多种疾病中的作用。

Artis 博士强调：“我们的论文是使用非靶向代谢组学和化学来更好地了解肠道微生物群和身体之间的对话如何影响一系列疾病的路线图。”

参考文献：“宿主代谢平衡胆汁酸信号传导的微生物调节”，作者：Tae Hyung Won、Mohammad Arifuzzaman、Christopher N. Parkhurst、Isabella C. Miranda、Bingsen Zhang、Elin Hu、Sanchita Kashyap、Jeffrey Letourneau、Wen-Bing Jin、Yousi Fu , Douglas V. Guzior, JRI 活细胞银行, Robert A. Quinn, Chun-JunGuo, Lawrence A. David、David Artis 和 Frank C. Schroeder，2025 年 1 月 8 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08379-9

来源：威尔康奈尔医学院

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