西域有广义和狭义两个概念。狭义的西域，即葱岭（帕米尔高原）以东地区（今新疆区域）。广义的西域，则是指通过狭义西域所能到达的地区，包括中西亚、印度半岛、欧洲东部和非洲北部等地。

西域一词始于汉代，因张骞通西域而得名。公元前111年，汉帝国在河西走廊的四个行政管理区设置完成，它们是武威、张掖、酒泉和敦煌。公元前60年，汉帝国设立西域都护府，将今天新疆和中亚一带广大地区并入版图。行政中心是乌垒。

乌垒，古西域国名，在今轮台县东北。公元前60年，侍郎郑吉攻破车师国，招降日逐王，威震西域，于是兼管车师以西的西域北路，所以号称都护。而“都护”是西域地方最高长官，“秩比二千石”，相当汉地的“郡都尉”。汉宣帝时期，郑吉为西域都护，封安远侯。汉朝便将都护府设于乌垒城，在西域设官、驻军、推行政令。从此西域正式纳入中国版图。

自从张骞出使西域开始，汉朝已经在西域这个方向努力了半个多世纪的时间。从汉武帝时代开始，一直到汉宣帝时代，汉朝经历了四代人的奋斗，才终于彻底控制住了西域。

安西都护府是唐太宗贞观十四年（640年）灭高昌国之后在西域部署的第一个军事、行政管辖机构，设立于交河城（今新疆吐鲁番市以西雅尔乃孜沟）。该机构的设置延续了汉王朝都护府制，直接由中央派兵驻守边疆、维护边政安全。显庆二年（657年）唐朝攻陷龟兹（今新疆库车县一带），将安西都护府迁移至龟兹，设立安西四镇，其管辖范围最大时可以到达天山以北，葱岭以西连至波斯。

其后，随着西域边界不断爆发冲突，安西四镇在突厥、吐蕃、唐中央的军事行动中不断被攻占和收复，都护府也几经荣升和罢置，先后在西州（今新疆吐鲁番市及鄯善县地区）、碎叶城（今吉尔吉斯斯坦托克马克市）等地建立治所。高宗时期，吐蕃便发兵攻占吐火罗，切断了唐朝同乌浒水域诸羁縻州府的交通联系，上元二年（675年）将吐蕃武力驱逐出安西四镇之后，唐加强了对西域的防守，在安西都护府下设立四镇都护府。武则天时期又设立北庭都护府与安西都护府共同管理西域事务。唐玄宗年间，吐蕃拉拢吐谷浑，发动对唐的石堡城之战，其后唐朝又与大夏发生冲突，诱发了安史之乱。天宝十四年（755年）安史之乱爆发，唐中央第一次与安西都护府失去了联络。宝应二年（763年）吐蕃阻断河陇，唐朝东西疆域断裂为二。

安史之乱是唐朝历史上的一次大规模内乱，爆发于唐玄宗天宝年间。这场叛乱持续了八年之久，给唐朝的政治、经济和社会带来了巨大的破坏。在安史之乱期间，唐朝政府的主要精力都集中在平叛上，无暇顾及西域地区。同时，由于安史之乱期间唐朝政府的财政困难，也无法为安西都护府提供足够的兵力和资源，导致安西都护府的实力大大削弱。

在这种情况下，安西都护府难以有效地维护西域的稳定。西域地区的各个政权开始趁机扩张自己的势力范围，导致西域地区的局势更加动荡不安。最终，在吐蕃的进攻下，安西都护府于唐德宗贞元六年（790 年）被攻陷，唐朝在西域的统治也宣告结束。

安史之乱之后，吐蕃趁机进入了西域，彻底切断了丝绸之路。从此，西域进入了一个纷乱割据的状态。唐朝末年之后直到五代十国时期，西域实际上形成了三足鼎立的局面。

后来回鹘的西迁将吐蕃赶出了西域，致使在西域形成了高昌回鹘王朝、喀喇汗王朝、于阗王朝三足鼎立的局面。这段时期长达二百年之久。后来到1006年，喀喇汗王朝攻灭了中国历史上长达1200年历史最悠久的于阗王朝，形成了喀喇汗王朝、高昌王朝、高昌回鹘王国的对立。

直到1124年，女真首领完颜阿骨打起兵攻打了辽国。辽国的皇族耶律大石带领的辽军逃亡到了西域，后来先后降服了高昌和喀喇汗，使得西域再次得到了统一。1218年，强大的成吉思汗崛起，开启了蒙古人控制西域达到500年之久的历史。

元朝除了开创性地设立了行省制度外，对西域和西藏等地实行了有效行政管理。元朝在西域设置了北庭都元帅府，用于管理西域的军政事务。

明朝时期，西域地区的商路相比于汉唐时期已经明显衰落。传统的丝绸之路在明朝时期已经不再是东西方之间的主要商路，而是逐渐被海上丝绸之路所取代。

不过，明朝时期的西域地区仍然存在一些小的商路，例如连接西域和中原地区的茶马古道等。这些商路虽然不如汉唐时期的丝绸之路那样繁荣，但仍然在一定程度上促进了西域地区的经济发展和文化交流。

清雍正五年（1727年）至十二年（1734年），清军平定准噶尔汗噶尔丹策零发动的武装叛乱。雍正五年冬，噶尔丹策零继承准噶尔汗位，与其父策旺阿拉布坦一样，狡黠好兵，继续与沙俄勾结，暗做发动叛乱准备，并多次犯扰周边地区，严重破坏了西北地区的安宁，危害国家的统一。雍正帝认为，对噶尔丹策零若不迅速扑灭，势必成为蒙古之大祸、中原之隐患。七年三月，清廷决定以武力平定准噶尔，以维护统一。

乾隆二十年（1755年）二月，五万清军骑兵在阿睦尔撒纳的领路下，南北两路并进，长途奔袭伊犁。五月，清军出现在伊犁城下，达瓦齐措手不及，率领宿卫亲兵一万人，退往伊犁以南180里处的格登山布阵防守。几天后，清军向格登山挺进，趁着达瓦齐毫无戒备，突然发起进攻。达瓦齐慌忙之下带着两千人逃跑，未能逃走的七千多人被清军俘虏。从二月出兵到五月攻下伊犁，清军的行动可谓神速。

乾隆二十二年，南疆的回部叛乱，被清军轻松平定。

乾隆最终选择以军府制控辖西域。清朝以六座满营为核心，协同伊犁四营及数十座绿营构建了清代新疆驻防体系，以军政大臣管理境内各族部众，承担着寻边守卡，防御中亚属国入侵的重任。

清雍正皇帝时，西域与云贵川等地新纳入清王朝统治之下，称“新疆六厅”。公元1755年，乾隆皇帝平定准格尔叛乱，将西域称为“新疆”，取“故土新归”之意。1884年，光绪皇帝在新疆设省，实行于内地一样的行政制度，其政治中心由伊犁移至迪化（今乌鲁木齐）。