各位专家同道好，本期CDM月评（第八十五期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗3篇）。本期特邀月评专家：昆明医科大学第二附属医院消化内科唐映梅教授，中国医科大学附属第一医院消化内科关琳教授，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心任新华教授。
01
确定肝硬化和静脉曲张出血患者TIPS术后门静脉压力梯度的最佳测量时间和血流动力学目标：一项前瞻性队列研究
Lv Y, Wang Q, Luo B, et al. Identifying the optimal measurement timing and hemodynamic targets of portal pressure gradient after TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding：a prospective cohort study. J Hepatol. 2024 Aug 22.
TIPS术后门静脉压力梯度（PPG）的最佳测量时机和血流动力学目标尚无定论。近日，来自我国第四军医大学西京消化病医院的Lv Y等人探讨了接受覆膜支架TIPS治疗静脉曲张出血的患者血流动力学测量的理想时机和PPG的最佳目标。相关内容发表在J Hepatol杂志上。
该前瞻性研究在2018年5月至2021年12月期间，纳入了466名接受覆膜支架TIPS治疗的复发性静脉曲张出血患者。患者分别在TIPS后立即测量（即刻PPG）、24-72小时（早期PPG）和1个月时（晚期PPG）再次测量PPG；通过组内相关系数（ICC）和Bland-Altman方法评估不同时间点测量的PPG之间的一致度；使用Fine和Gray竞争风险回归模型评估PPG对临床结局[（门静脉高压症并发症（PHC）、显性肝性脑病 （OHE）、进一步失代偿和死亡] 的未调整和调整混杂因素后的影响。
结果显示，早期PPG和晚期PPG之间的一致度（ICC：0.34）优于即刻PPG和晚期PPG之间的一致度（ICC：0.23，P<0.001）。早期PPG对PHC风险（早期PPG≥ vs. <12 mmHg：调整后HR：2.17，95%CI：1.33-3.55，P=0.002）和OHE（0.40，95%CI：0.17-0.91，P=0.030）具有很好的预测价值，而即刻PPG则没有。晚期PPG对PHC风险具有预测价值，但对OHE没有预测价值。通过将进一步失代偿的风险降至最低，研究者确定最佳的血流动力学目标，即早期PPG范围为11至14 mmHg，这与OHE风险降低有关，同时有效预防PHC。
因此，TIPS后24至72小时测量的PPG与长期PPG和临床结局相关，PPG 11-14 mmHg的血流动力学目标可减少术后脑病，但不影响临床疗效。
简评丨唐映梅
昆明医科大学第二附属医院消化内科
该研究旨在确定经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后门静脉压力梯度（PPG）的最佳测量时机和血流动力学目标，以改善肝硬化静脉曲张出血患者的临床结局。前瞻性研究，纳入了466名接受TIPS治疗的反复发生静脉曲张出血患者。
研究测量了TIPS术后即刻（即刻PPG）、24-72小时（早期PPG）和1个月（晚期PPG）后的PPG，并评估不同时间点PPG之间的一致度及其与临床结局的关联。该研究确定最佳的PPG目标，结合使用可控扩张支架，可以个性化TIPS的支架尺寸，以改善门静脉高压并最小化与分流相关的不良事件风险，这项研究的结果如得到随机试验的证实，有可能改变临床实践。
通过确定PPG的最佳目标范围（11-14 mmHg），有助于在降低门静脉高压并发症风险和避免过度降低PPG导致肝性脑病之间找到平衡；作为一个可能改善患者长期预后的PPG目标，既能有效预防静脉曲张再出血、腹水的发生，又能减少肝性脑病的发生，是改善患者长期预后的PPG目标；通过精准的PPG测量和目标设定，可以减少不必要的TIPS干预和肝移植评估，从而节省医疗资源，减轻患者经济负担。研究结果强调了在TIPS手术后24至72小时测量PPG的重要性，这一时间段的PPG测量更能反映长期PPG和临床结果，有助于医生在术后管理中做出更准确的决策。该研究为未来在TIPS治疗领域进行更深入的随机对照试验提供了科学依据，可能会推动相关临床指南的更新，从而影响更广泛的患者群体。同时，研究涉及肝病学、介入放射学和临床研究等多个学科，强调了多学科合作在解决复杂临床问题中的重要性。
但该研究多数患者为病毒性肝炎相关肝硬化，因此不能确定研究结果对其他慢性肝病患者的适用性。研究包括了大量PVT患者，这可能影响PPG的稳定性和临床结果的解释。尽管样本量较大，但在某些亚组分析中，样本量可能较小，这可能影响结果的可靠性。尽管研究强调了24-72小时后测量PPG的重要性，但仍有部分患者未能在1个月后进行PPG测量，这可能影响对长期结果的评估。研究中对TIPS手术后的干预措施（如额外的支架植入、静脉曲张栓塞等）可能存在不一致度，这可能影响PPG的变化和临床结果。
总之，这项研究通过提供关于TIPS术后PPG测量和目标设定的新见解，有助于改善肝硬化和静脉曲张出血患者的临床治疗和管理，具有重要的临床应用价值。
02
卡维地洛预防具有临床意义的门静脉高压症患者肝硬化失代偿的新型无创分层模型
Liu C, You H, Zeng QL, et al. Carvedilol to prevent hepatic decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension stratified by new non-invasive model (CHESS2306). Clin Mol Hepatol. 2024 Jul 11
当前，对临床显著性的门静脉高压症（CSPH）进行分层的无创模型仍然有限。来自我国东南大学附属中大医院的Liu C等人尝试开发一种新的无创模型来预测代偿期肝硬化患者的CSPH及卡维地洛用于高危CSPH患者肝失代偿的预防作用。相关内容发表在Clin Mol Hepatol杂志上。
研究者通过系统回顾和荟萃分析涉及肝静脉压梯度（HVPG）患者的研究，确定CSPH的非侵入性危险因素；在三个队列中，即多中心HVPG队列、随访队列和卡维地洛治疗队列，验证了一种新型无创模型的多种性能。
结果显示，在包含6项研究（n=819）的meta分析中，肝脏硬度和血小板计数被确定为CSPH的独立危险因素，并用于建立新的“CSPH风险”模型。在HVPG队列（n=151）中，新模型准确预测CSPH，排除或提示CSPH的临界值分别为0和-0.68。在随访队列（n=1102）中，使用<-0.68（低风险），-0.68至0（中风险），>0（高风险）的临界值，失代偿事件的累积发生率显著不同。在卡维地洛治疗的队列中，接受卡维地洛治疗的高危CSPH患者（n=81）比未接受非选择性β受体阻滞剂治疗的高危CSPH患者，失代偿事件发生率更低（PSM前n=613，PSM后n=162）。
因此，卡维地洛可显著降低该新模型分层的高危CSPH患者肝功能失代偿的风险。
简评丨任新华
首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心
本研究聚焦于慢性肝病患者中高风险临床显著门静脉高压（CSPH）的诊断。CSPH是肝硬化患者预后不良的关键因素，与食管静脉曲张出血等严重并发症密切相关。然而，传统的诊断方法如肝静脉压力梯度（HVPG）测量具有侵入性，限制了其在临床的广泛应用。因此，研究者们致力于开发非侵入性诊断模型，以提高CSPH的诊断准确性和便利性。本研究通过系统回顾和元分析，结合多个前瞻性和回顾性队列，旨在建立一个新的非侵入性模型，用于预测代偿期肝硬化患者中的CSPH，并探讨卡维地洛是否能预防使用新模型分层的高危CSPH患者的肝功能失代偿。
研究首先通过系统回顾和元分析，识别与HVPG相关的CSPH的非侵入性风险因素。然后，研究者构建了一个非侵入性模型，并在三个不同的队列中验证了其预测CSPH的性能。研究方法包括对现有文献的系统性回顾、元分析以及对患者数据的多中心验证研究。数据分析方面，研究者使用了包括ROC曲线、倾向性评分匹配（PSM）等统计方法来评估模型的预测准确性和效能。最终，研究得出结论，新模型能够有效预测CSPH，并为高危CSPH患者的预防性治疗提供了依据。
本研究的创新性在于开发了一个新的非侵入性模型，用于预测代偿期肝硬化患者中的CSPH。该模型通过系统回顾和荟萃分析识别了CSPH的非侵入性风险因素，包括肝硬度测量（LSM）和血小板计数（PLT）。此外，研究还探讨了卡维地洛是否能预防使用新模型分层的高危CSPH患者的功能失代偿。这为临床提供了一个更精确的风险分层工具，以预测和管理肝硬化患者的门静脉高压并发症风险，从而优化患者的管理策略。
03
TIPS后长期临床结局的预测因素：ALTA研究组的一项研究
Nobel YR, Boike JR, Mazumder NR, Thornburg B, Hoffman R, Kolli KP, Fallon M, Lai JC, Morelli G, Spengler EK, Said A, Desai AP, Paul S, Goel A, Hu K, Frenette C, Gregory D, Padilla C, Zhang Y, VanWagner LB, Verna EC；Advancing Liver Therapeutic Approaches (ALTA) Study Group. Predictors of long-term clinical outcomes after TIPS：An ALTA group study. Hepatology. 2024 Sep 10.
经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）传统上被认为是肝移植（LT）前的桥梁治疗，但一些患者仅通过TIPS就能实现长期无移植生存（TFS）。近日，来自美国纽约哥伦比亚大学的Nobel YR等人的研究提示不应仅在手术时评估患者预后和是否需要LT，还应在TIPS术后早期预后良好的患者中重新评估。详细内容发表在Hepatology杂志上。
该研究纳入了多中心推进肝脏治疗方法研究中回顾性队列的成人TIPS接受者（n=1127例；年随访2040人次），采用调整后的竞争风险回归来评估与TIPS术后长期临床结局相关的因素，分别在手术时和TIPS术后6个月。
结果发现，TIPS时MELD-Na与TIPS后死亡率显著相关，MELD-Na 15-19、20-24和≥25相对于MELD-Na<15的死亡sHR分别为1.1（P= 0.42）、1.3（P=0.04）和1.7（P<0.01）。MELD 3.0也与TIPS后的结局相关。在TIPS术后早期（6个月）实现TFS的694例患者（62%）中，TIPS术后1年和3年的长期TFS率分别为88%和57%。此外，无论初始MELD-Na评分如何，从TIPS到TIPS后6个月，个体MELD-Na评分升高>3分与长期死亡率显著相关（死亡sHR为1.8，P<0.01）。TIPS术后长期TFS患者，TIPS并发症或门静脉高压症发生率较低。
因此，在TIPS术后早期TFS患者中，应根据术后MELD-Na的和临床状况的变化，重新评估预后和LT的需要。对于某些患者，不进行LT的“destination TIPS”可能实现长期生存，且不会出现门静脉高压并发症。
简评丨唐映梅
昆明医科大学第二附属医院消化内科
ALTA研究组（Advancing Liver Therapeutic Approaches）是由全球多个顶尖医疗机构和研究中心成员组成的、旨在推动肝病治疗新方法的国际性研究组织。此项研究针对经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）后患者的长期临床结局预测。结果发现，TIPS时的MELD-Na评分与TIPS后的死亡率显著相关；TIPS术后6个月MELD-Na评分的增加与长期死亡率显著相关，且无论其初始MELD-Na评分如何。
TIPS术后，有部分患者可以实现长期无移植生存（TSF），并且这部分患者TIPS或门静脉高压并发症的发生率较低。对于早期接受TIPS术的无移植生存患者，应据其术后MELD-Na评分的变化和临床状况的再评估来重新评估其预后及肝移植需求。研究还发现，MELD 3.0评分可能与TIPS后的长期临床结局有更强的关联。
该研究为多中心研究，涵盖患者群体广泛，且随访时间较长，使其具有较好的代表性。使用竞争风险回归模型（Fine-Gray法）评估肝移植患者预后，是有效稳定的统计学评估方法。研究认为MELD 3.0评分是较MELD-Na评分更准确的预后评估工具。对于特定患者群体，TIPS可能作为一种改善长期预后的治疗手段，即“目标TIPS”，而非仅作为肝移植的桥梁。
该研究也存在一定不足，如系回顾性研究，并不清楚哪些患者在接受TIPS时已经是肝移植候选者、一些实验室数据缺失、无法评估特定临床变量（如肝性脑病分级）等，可能影响结果的准确性。未来进行前瞻性研究有望弥补这些不足。且该研究在专用类型支架被广泛使用之前进行，而支架技术的进步可能影响患者的临床结局。
总体而言，这篇文章提供了有关TIPS后患者管理的有价值的见解，尤其是在评估长期预后和肝移植需求方面。尽管存在一些局限性，但研究结果对于临床医生在治疗肝硬化患者时做出更明智的决策具有重要意义。
04
长期持续输注特利加压素可改善失代偿期肝硬化患者的心脏储备
Terbah R, Koshy AN, Majumdar A, Vaz K, Testro A, Sinclair M. Long-Term Continuous Terlipressin Infusion Improves Cardiac Reserve in Patients With Decompensated Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug 30.
心功能不全是肝肾综合征发病机制的关键因素，特利加压素是推荐的一线治疗药物。近日，澳大利亚维多利亚州墨尔本大学Terbah R教授探讨了长期使用特利加压素是否能改善失代偿期肝硬化患者中观察到的亚临床心脏功能不全。详细内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。
该研究纳入了22名失代偿期肝硬化伴腹水患者，研究对象为家庭持续输注特利加压素，使用多巴酚丁胺负荷超声心动图评估患者接受特利加压素治疗前和12周后的心脏功能。主要结果是特利加压素对心脏储备的影响，即应激状态下心输出量（CO）的变化。
结果显示，研究队列的中位年龄为61岁（四分位距为56-64岁），终末期肝病模型（MELD）评分中位数为15（四分位距为12.3-17.0），72.7%为男性。与基线[↑1.8 L/min（21.3%）]相比，使用特利加压素后，低剂量多巴酚丁胺引起的CO增加明显增加[↑4.0 L/min（ 57.8%），P=0.0001]。心脏储备受损（定义为使用低剂量多巴酚丁胺后ΔCO<25%）患者比例从基线时的81.8%降至使用特利加压素后的40.9%（P=0.02），主要原因是正性肌力功能改善。使用特利加压素后，静息CO显著降低，从8.9±2.2 L/min降至7.2±1.8 L/min（正常范围5-6 L/min）（P<0.001），原因是每搏输出量从108 mL/次降至86 mL/次（P=0.006）。
结论：长期持续输注特利加压素可显著增加心脏储备，并减弱通常在失代偿期肝硬化中观察到的高动力学状态。这些数据为肝硬化心脏功能不全的发病机制和可逆性提供了重要的机制见解。未来的研究需要评估长期特利加压素是否可以预防高危人群的肝肾综合征等肝脏失代偿事件。
简评丨关琳
中国医科大学附属第一医院消化内科
本研究通过对失代偿期肝硬化患者长期连续使用特利加压素治疗，发现其能够显著改善患者的心脏储备能力。具体表现为心脏对低剂量多巴酚丁胺的收缩反应增强、升高平均动脉压、减少高动力心脏输出。经过12周的特利加压素输治疗后后，心脏储备受损患者的比例从59.2%下降至18.2%，这主要得益于心脏收缩功能的改善。研究结果表明，特利加压素对于改善肝硬化患者的心脏功能具有潜在的临床价值。本研究的意义在于为失代偿期肝硬化患者的心脏功能管理提供了新的治疗策略。通过改善心脏储备能力，可能有助于减轻肝硬化患者的心脏负担，延缓心脏功能障碍的进展，从而改善患者的生活质量和预后。此外，本研究也为特利加压素在肝硬化治疗中的应用提供了新的理论依据，有望推动相关临床实践的改进和发展。
本研究的创新之处在于首次探讨了长期连续使用特利加压素对失代偿期肝硬化患者心脏储备能力的影响。以往的研究多集中在特利加压素对肝硬化并发症如肝肾综合征的治疗作用，而本研究则从心脏功能的角度出发，为特利加压素在肝硬化治疗中的应用提供了新的视角和证据。尽管研究结果表明特利加压素能够改善肝硬化患者的心脏储备能力，但研究也存在一些局限性：首先，样本量较小，仅有22名患者参与，这可能限制了研究结果的普遍性和外推性。其次，研究为单中心、非随机对照的交叉研究设计，可能存在选择偏倚和混杂因素等影响。此外，研究未对特利加压素治疗的长期效果和安全性进行评估，因此，其在临床应用中的有效性和安全性仍需进一步验证。
05
β受体阻滞剂降低肝硬化和门静脉高压症患者病因治疗后的首次失代偿风险
Turco L, Taru MG, Vitale G, Stefanescu H, Mirici Cappa F, Berardi S, Baldan A, Di Donato R, Pianta P, Vero V, Vizioli L, Procopciuc LM, Procopet B, Morelli MC, Piscaglia F. Beta-Blockers Lower First Decompensation in Patients With Cirrhosis and Enduring Portal Hypertension After Etiological Treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug 30.
非选择性β受体阻滞剂（NSBB）可以降低肝硬化和临床显著性门脉高压（CSPH，由肝静脉压梯度≥10 mmHg确定）患者首次失代偿的风险。近日，来自意大利博洛尼亚大学的Turco L等人探讨了NSBB对肝硬化及持续性CSPH的患者在病因治疗后首次失代偿发生的影响。相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。
该研究纳入了406例代偿期肝硬化和有临床证据的CSPH[胃食管静脉曲张（GEV）和/或自发性门静脉曲张（SPSS）]患者，患者经过两年的病因治疗。主要观察终点是NSBB组与非NSBB组患者的首次失代偿（静脉曲张出血、腹水或肝性脑病的发生）。
结果显示，NSBB组（n=187）和非NSBB组（n=219）的基线特征具有可比性，除了NSBB组的门静脉高压（PH）征象更为明显。在平均32个月的随访期间，127例（31%）患者失代偿，腹水是最常见的失代偿事件（77%）。NSBB组患者失代偿率较低（16% vs. 44%，P<0.0001）。亚组分析显示，在较轻度GEV的患者（17% vs. 43%，P<0.0001）、仅有SPSS患者（8% vs. 43%，P=0.003）和各种不同病因（包括HCV治愈的肝硬化）中，NSBB对失代偿的益处保持不变（9% vs. 32%，P<0.0001）。在Cox回归分析中，血红蛋白、Child-Pugh、MELD-Na、基线时的糖尿病和既往细菌感染是失代偿的独立预测因子，而使用NSBB具有保护作用（HR 0.32，95%CI：0.20-0.49；P<0.0001）。此外，使用NSBB可显著降低细菌感染率（HR 0.36，95%CI：0.22-0.58；P<0.0001）。
因此，NSBB可降低肝硬化合并持续性CSPH患者经病因治疗后的首次失代偿风险。
简评丨关琳
中国医科大学附属第一医院消化内科
本研究探讨了非选择性β-受体阻滞剂（NSBB）对于病因治疗后仍存在临床上显著门静脉高压（CSPH）的肝硬化患者首次失代偿的影响。研究显示，使用NSBB的患者与未使用NSBB的患者相比，失代偿率显著降低，且这种保护作用在不同病因的肝硬化患者中均较为显著，包括已治愈的丙型肝炎患者。这种益处亦在不同临床特征的患者中均得到体现，包括不同程度的胃食管静脉曲张（GEV）和单纯脾肾分流（SPSS）的患者，NSBB的使用还能够显著降低细菌感染的发生率。此外，肝硬度测量与NSBB使用及失代偿率之间的关系也得到了探讨。本研究的理论意义在于为NSBB在肝硬化患者病因治疗后CSPH的管理提供了新的科学依据，丰富了NSBB在肝硬化治疗中的应用范围。在实践意义方面，研究结果有助于指导临床医生在肝硬化患者管理中合理使用NSBB，特别是在预防首次失代偿事件方面，可能会改善患者的预后，减少医疗资源的消耗。此外，研究还为未来的临床实践和研究提供了新的思路和方向。
本研究的创新性在于探讨了NSBB在肝硬化患者病因治疗后持续CSPH中的预防作用，特别是在预防首次失代偿事件方面。以往的研究多集中在NSBB对静脉曲张出血的预防，而本研究则进一步扩展了NSBB的应用范围，为NSBB在肝硬化患者管理中提供了新的视角。此外，研究还分析了不同临床特征患者使用NSBB的效果，增加了研究的深度和广度。研究的不足之处可能包括样本量相对较小，可能影响结果的普遍性和外推性。此外，研究为观察性研究，无法确定因果关系，只能提供相关性证据。最后，研究中对于NSBB使用的剂量和持续时间等详细信息未详细说明，这可能会影响结果的解释。研究亦未涉及NSBB长期使用的安全性和耐受性问题，这也是未来研究需要考虑的重要方面。
06
预测食管胃底静脉曲张内镜止血后早期再出血和死亡率：天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数的诊断性能和MELD-Na评分模型
Yokoyama S, Honda T, Ishizu Y, et al. Predicting early rebleeding and mortality after endoscopic hemostasis of esophagogastric varices：Diagnostic performance of aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index and model for end-stage liver disease-Na score. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2024 Jul 18.
内镜下静脉曲张结扎和硬化剂疗法推荐用于肝硬化食管胃底静脉曲张出血（EGVB），但可能会导致早期再出血和死亡。近日，来自日本的Yokoyama S等人探讨了能准确预测内镜下EGVB止血后早期再出血和死亡率的无创标志物。相关内容发表在J Hepatobiliary Pancreat Sci杂志上。
该研究纳入了116例经内镜确诊的EGVB，并接受内镜止血患者。患者中位年龄63岁，Child-Pugh B、C级患者分别占40.5%、34.5%，计算各项无创指标，并通过受试者操作特征曲线分析比较其预测准确性。观察终点包括5天再出血、5天死亡率、6周再出血和6周死亡率。
结果发现，所有指标中只有天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）能预测患者5天再出血的发生，曲线下面积（AUC）为0.777（95%CI：0.537-1）。终末期肝病模型Na（MELD-Na）评分则对5天死亡率（AUC：0.839，95%CI：0.681-0.997）、6周再出血（AUC：0.797，95%CI：0.663-0.932）和6周死亡率（AUC：0.888，95%CI：0.797-0.979）具有良好的预测准确性。
因此，APRI和MELD-Na评分较高的肝硬化患者EGVB术后早期再出血和死亡的风险较高。为这些患者进行适当的监测和护理是十分必要的。
简评丨任新华
首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心
这篇文章的主要研究思路是探讨内镜下静脉曲张止血治疗后，患者的短期死亡率和再出血率，并分析相关的影响因素。研究者首先提出了研究问题，即在内镜下静脉曲张止血治疗后，哪些因素与患者的5天死亡率和6周再出血率相关。
为了构建研究框架，作者选择了一个特定的患者群体，即接受内镜下静脉曲张止血治疗的患者，并收集了他们的临床数据。研究方法包括对患者进行内镜下静脉曲张止血治疗，并在治疗后对患者进行随访，记录5天内的死亡率和6周内的再出血率。
在数据分析方面，作者使用了统计学方法来分析患者的临床特征、实验室指标、治疗方式等因素与5天死亡率和6周再出血率之间的关系。通过单因素和多因素分析，研究者识别出了与5天死亡率和6周再出血率显著相关的因素，如MELD-Na评分、ALBI评分等。
最终，研究得出结论，MELD-Na评分和ALBI评分是5天死亡率的独立预测因子，而MELD-Na评分也是6周再出血的独立预测因子。这些发现有助于临床医生在内镜下静脉曲张止血治疗后，更好地评估患者的预后，并采取相应的预防措施。
本研究的创新性在于评估了多种非侵入性生物标志物在预测肝硬化食管胃静脉曲张出血（EGVB）患者内镜止血后早期再出血和死亡风险方面的诊断性能。研究特别关注了天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）和终末期肝病-钠（MELD-Na）评分，发现这些指标能准确预测5天再出血、6周再出血和6周死亡的风险，为临床提供了新的预后评估工具。
