纽约大学的研究人员开发出一种药物，可以选择性地针对 HER2 中的癌症突变，同时不影响健康细胞。这一发现可能在未来带来更有效、更安全的癌症治疗方法。
纽约大学的科学家研制出了一种药物，可以针对致癌的 HER2 突变，而不会损害健康细胞。
这种新方法可以实现更精确、副作用更少的癌症治疗。该技术仍在开发中，但显示出改善癌症治疗的巨大潜力。
突变蛋白质与癌症一些蛋白质只要发生一次突变或DNA指令改变就可能致癌。尽管这些突变蛋白质在引发重大疾病方面发挥着作用，但它们通常与正常蛋白质非常相似，因此针对突变蛋白质的治疗也会损害健康细胞。
纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的一组研究人员开发了一种生物制剂，这是一种源自天然系统的药物，专门针对与癌症相关的 HER2 蛋白（人类表皮生长因子受体 2）的突变形式，同时保留健康细胞中的正常版本。虽然仍处于早期阶段，但这种方法有可能为 HER2 阳性癌症患者创造新的治疗方法，副作用更少。
“我们着手制造一种抗体，可以识别构成 HER2 蛋白暴露部分的 600 个氨基酸结构块中的单个变化，传统观点认为这非常困难，”该研究的主要作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系教授、珀尔马特癌症中心成员 Shohei Koide 博士说：“我们能够如此干净地检测出单个氨基酸的差异，这令人惊讶。”
区分 HER2 突变的挑战这项新发现与 HER2 有关，HER2 是一种存在于多种细胞表面的蛋白质，可开启控制细胞生长的信号通路。当单个氨基酸交换将蛋白质锁定为“始终活跃”模式时，它可能会导致癌症，进而导致细胞不受控制地分裂和繁殖。
当细胞意外地复制了编码正常 HER2 版本的 DNA 指令并在其表面表达更高水平的蛋白质时，也会导致癌症。有几种 FDA 批准的疗法可以治疗这种癌症，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，但这些疗法都在细胞表面的 HER2 水平上起作用，而突变版本的 HER2 仅存在于低水平。“这意味着我们不能仅通过观察 HER2 水平来标记癌细胞，”同时担任纽约大学朗格尼分校癌症生物制剂主任的 Koide 博士说。此外，由于一些获批的疗法无法区分突变 HER2 和正常 HER2，它们更有可能损害表达正常 HER2 的健康细胞。
癌症治疗发展的新方法这项研究于10 月 22 日在《自然化学生物学》杂志上在线发表，展示了研究人员如何利用他们的新蛋白质工程技术开发仅识别突变型 HER2 的抗体。抗体是大型 Y 形蛋白质，可与特定靶标结合并标记免疫细胞以摧毁这些靶标。
在模拟自然抗体发育的过程中，研究人员对抗体进行了多轮突变和选择，寻找识别突变 HER2 但不识别正常 HER2 的变体。通过使用低温电子显微镜拍摄原子图像，该团队看到了他们的新抗体如何在空间上与 HER2 相互作用（阻止两个 HER2 分子相互作用以发出信号），这让他们能够不断改进抗体设计。
T 细胞接合剂：一种有前景的癌症治疗方法但选择性识别突变型 HER2 只是开发有效癌症治疗的一部分，因为抗体需要与免疫系统协同作用才能杀死癌细胞。一个特别的挑战是癌细胞表面只有少量突变型 HER2 可供抗体附着的情况。
为了应对这一挑战，研究人员将他们的抗体转化为双特异性 T 细胞接合剂，这种分子中针对突变蛋白的抗体与另一种抗体融合，后者结合并激活免疫细胞（称为 T 细胞）。抗体的一端粘附在癌细胞上的突变 HER2 上，而另一端触发 T 细胞杀死癌细胞。进一步的测试表明，这种方法杀死了培养皿中的突变 HER2 癌细胞，但保留了正常细胞。
当研究人员在患有突变型 HER2 肿瘤的小鼠身上测试他们的 T 细胞接合剂时，这种治疗方法显著减少了肿瘤的生长。这种治疗方法并没有导致小鼠体重减轻或出现明显的不适，这表明这种治疗方法对动物几乎没有副作用。然而，Koide 博士指出，由于小鼠和人类蛋白质之间存在差异，因此缺乏明显的副作用可能是因为抗体与小鼠野生型 HER2 的结合甚至比与人类版本的结合更少。未来的研究将会告诉我们答案。
Koide 博士表示，研究人员将继续微调他们的抗体，以开发出一种治疗方法。他说，虽然 T 细胞接合分子是他们尝试过的最有效的药物，但可能还有更好的选择尚未测试。此外，他们计划应用抗体工程技术来开发高度特异性的抗体，以治疗其他导致癌症的突变蛋白。
参考文献：“1 HER2 胞外 2 区致癌热点突变的选择性靶向” 2024 年 10 月 22 日，《自然化学生物学》。DOI：10.1038/s41589-024-01751-w
来源：纽约大学朗格尼医学中心/纽约大学格罗斯曼医学院
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