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引用本文：中华医学会细菌感染与耐药防治分会, 国家呼吸医学中心, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心. 抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识 [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(20) : 1812-1824. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240124-00177.

通信作者：钟南山，广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 呼吸疾病全国重点实验室，广州 510120，Email：nanshan@vip.163.com；王贵强，北京大学第一医院感染疾病科，北京 100034，Email：john131212@sina.com.

摘要

新型冠状病毒（新冠病毒）感染虽已不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但仍在全球范围内处于低水平流行。小分子口服药物是我国目前推荐的针对新冠病毒感染的主要抗病毒治疗方案。虽然国内已上市多种抗新冠病毒小分子药物，但目前尚无针对特殊人群的具体用药推荐。中华医学会细菌感染与耐药防治分会联合国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织国内呼吸、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域专家制订了本共识。本共识的主要内容包括7种抗新冠病毒小分子药物介绍，重点阐述了老年人群、合并慢性疾病人群、肿瘤患者、孕妇、儿童等14种特殊人群用药推荐，为临床医师规范用药提供建议。

新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染主要累及上呼吸道，传染性强，全人群普遍易感，新冠病毒感染者是主要传染源，发病后3 d内传染性最强。感染后主要临床表现为咽干、咽喉肿痛、咳嗽、发热等，发热多呈中低热，少数患者病情持续进展并出现肺炎相关表现。重症患者多在发病5~7 d后出现呼吸困难和（或）低氧血症。严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克及多器官衰竭等［1］。

3年多以来，新冠病毒感染对全球人类健康及生命造成严重损害。虽然世界卫生组织在2023年5月5日宣布新冠病毒感染疫情（简称新冠疫情）不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但并不意味着新冠疫情作为全球健康的重要威胁已经结束。从当前流行趋势来看，新冠疫情在全球范围内低水平流行，新冠病毒仍在不断变异，甚至在个别地区疫情发生率呈小幅上升。因此，国务院应对新冠疫情联防联控机制综合组《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》［2］要求，继续落实“乙类乙管”各项措施，提高科学精准防控水平，不断完善新冠病毒感染治疗相关药物的准备，包括抗新冠病毒小分子药物、中药、对症治疗药物等准备，强化临床救治能力。

目前我国已有七种口服抗新冠病毒小分子药物获国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）附条件批准上市。为促进抗新冠病毒小分子药物在临床中合理应用，中华医学会细菌感染与耐药防治分会联合国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织国内呼吸、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域专家对相关资料进行整理和分析，就抗新冠病毒小分子药物应用相关问题展开调研与讨论。基于《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［1］，并结合我国对新冠病毒的诊疗经验，编写本专家共识，以期提高临床医师对抗新冠病毒口服小分子药物的认识，为临床医师规范用药提供建议。

一

本共识制订方法

（一）文献检索

检索的主要关键词包括：新型冠状病毒感染（COVID-19）、抗病毒治疗（antiviral therapy）、小分子药物（small molecule drugs）、早期（early stage）、特殊人群（special population）。依据系统检索获取截至2024年2月的文献及其他证据，包括：（1）PubMed数据库；（2）万方数据资源系统、中国知网系列数据库；（3）手工检索关于新冠病毒感染、抗病毒治疗相关的证据，纳入相关的临床研究、指南、共识、综述等文献。

（二）专家共识形成方法

通过呼吸病学、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域知名专家进行充分讨论及商榷，并归纳专家的诊疗建议。

（三）推荐意见

通过专家集体讨论及商榷，必要时采取投票方式，统一相应推荐意见。

（四）证据等级

本共识基于国内外新冠病毒感染的流行病学、循证医学证据和临床研究等方面数据，采用GRADE证据质量与推荐强度分级系统，经过专家多次研讨并达成一致意见。见表1。

（五）注册与计划书的撰写

本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//www.guidelines-registry.org/index）进行注册，注册编号：PREPARE-2023CN617，读者可联系指南发起组织索要计划书。

二

不同抗新冠病毒小分子药物概览

抗新冠病毒小分子药物是通过阻止新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的目的。包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（又称主蛋白酶，3-chymotrypsin like protease，3CLpro）抑制剂和RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）抑制剂（图1）。截止至2024年3月4日，NMPA已附条件批准7种口服抗新冠病毒小分子药物上市。其中4种为3CLpro抑制剂，包括奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦、来瑞特韦和阿泰特韦/利托那韦。另外3种为RdRp抑制剂，包括莫诺拉韦、阿兹夫定和氢溴酸氘瑞米德韦。

图1 新冠病毒感染抗病毒药物作用机制［4］

（一）当前已获批抗新冠病毒小分子药物基本信息

1. 奈玛特韦/利托那韦：2022年2月NMPA附条件批准进口注册，3CLpro抑制剂。对新冠病毒变异株α、γ、δ、λ、Mu和奥密克戎（B.1.1.529）具有相似的活性，半数效应浓度（median effect concentration，EC50）为62~186 nmol/L。Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，对于非住院但具有重症高危因素患者，接受奈玛特韦/利托那韦治疗第5天病毒载量下降约0.9 lg拷贝/ml，相较安慰剂组降低住院或死亡风险87.8%［5］。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

2. 阿兹夫定：2022年7月25日NMPA应急附条件批准其增加新冠病毒感染适应证注册申请，RdRp抑制剂。对BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019毒株具有抑制活性，EC50为4.31 μmol/L。Ⅲ期临床研究表明，阿兹夫定首次给药后7 d内，临床病情改善患者比例较安慰剂组高近3倍，且缩短临床症状改善中位时间3 d。总体安全性和耐受性良好［4］。

3. 莫诺拉韦：2022年12月29日NMPA应急附条件批准进口注册，RdRp抑制剂。对α、β、γ、δ、λ、Mu和奥密克戎（B.1.1.529/BA.1和BA.1.1）毒株具有相似抑制活性，EC50为0.95~2.60 μmol/L。MOVE-OUT研究显示，对具有重症高风险的轻中度患者，相较安慰剂组，接受莫诺拉韦治疗患者病毒载量下降更快，显著降低住院或死亡风险31%［6］。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

4. 先诺特韦/利托那韦：2023年1月NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。其对P1、P2、P4基团进行优化，最终使先诺特韦/利托那韦具有更强的3CLpro抑制活性。对WIV04、Delta及奥密克戎毒株具有抑制活性（EC50分别为26、34及43 nmol/L）［7］。Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示，较安慰剂组，服用先诺特韦/利托那韦可缩短重症高风险亚组患者11种预设临床症状缓解时间，降低病毒载量，缩短核酸转阴时间2.2 d。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

5. 氢溴酸氘瑞米德韦：2023年1月29日NMPA附条件批准上市，RdRp抑制剂。其是瑞德西韦母体核苷的氘代三异丁酸酯前药，在体内快速代谢为母体核苷（116-N1）。116-N1在细胞内转化为三磷酸核苷活性形式，干扰SARS-CoV-2的RNA依赖性RNA聚合酶的功能，从而发挥抗病毒作用。氢溴酸氘瑞米德韦及116-N1对奥密克戎变异株（B.1.1.529）EC50分别为0.041 μmol/L和0.186 μmol/L，对奥密克戎变异株（BA.5.2）EC50分别为0.189 μmol/L和0.310 μmol/L。Ⅲ期临床研究显示，相较安慰剂组，氢溴酸氘瑞米德韦组11种预设临床症状快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短；无论是否伴有进展为重症的高风险因素，病毒学指标在数值上均较优。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

6. 来瑞特韦：2023年3月23日NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。来瑞特韦将P1~P3三个基团进行了优化，有效延缓了其在蛋白酶抑制剂复合物中的解离速度，药物靶点停留时间显著延长［8］。针对不同新冠病毒变体EC50值分别为95 nmol/L（WT）、130 nmol/L（α）、277 nmol/L（β）、97 nmol/L（δ）、86 nmol/L（奥密克戎BA.1）和158 nmol/L（奥密克戎BA.5）［8］。Ⅱ期研究显示，来瑞特韦较安慰剂组缩短病毒核酸转阴时间4.2 d［9］。Ⅲ期临床研究显示，较安慰剂组，来瑞特韦组11种预设的临床症状均快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短约1 d，在高风险亚组和基线病毒载量亚组中也观察到相似现象。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

7. 阿泰特韦/利托那韦：2023年11月24日NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。对不同新冠病毒变异株（包括WT、β、δ、奥密克戎）具有广谱的抗新冠病毒活性［10］。Ⅲ期临床研究显示，较安慰剂组，阿泰特韦/利托那韦患者组11种预设的临床症状均快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短2 d；还可快速降低病毒载量，缩短核酸转阴中位时间2 d。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。

（二）当前已获批抗新冠病毒小分子药物临床应用

不同抗新冠病毒小分子药物其适用人群、用法用量、特殊人群使用情况、不良反应及安全性以及药物相互作用也有所不同，详细掌握相关问题有助于安全用药，表2, 3, 4详细阐述当前已获批抗新冠病毒小分子药物临床应用情况以及药物相互作用。