亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病，可导致大脑神经细胞逐渐崩溃（变性）。亨廷顿病对患者的身体机能具有广泛的影响，通常会导致运动、思维、认知和精神障碍。症状通常会在30或40多岁时首次出现。在20岁之前患病则称为青少年亨廷顿病，症状会有所不同，疾病的发展也会更快，一般在十年内死亡。服用药物可以帮助控制亨廷顿病的症状，但却无法预防与之相关的身体、心理和行为退化。亨廷顿病作为罕见病，虽然发病率低，但由于我国人口基数大，亨廷顿病患者其实“并不罕见”，存在巨大的未满足临床需求。 2024年7月9日，uniQure N.V.（NASDAQ：QURE）宣布其在研基因疗法AMT-130在治疗亨廷顿病（HD）的I/II期临床试验中获得积极中期结果，在24个月时，接受高剂量AMT-130治疗的亨廷顿病患者的疾病进展减缓达80%，试验包括29名美国和欧洲I/II期临床试验的患者。 01 AMT-130中期结果亮眼 根据分析结果，在接受高剂量AMT-130的患者中，通过亨廷顿病混合统一评定量表（cUHDRS）评估的神经功能测量显示，患者24个月内的疾病进展显著减慢，呈剂量依赖性，并且具有统计学意义。cUHDRS是亨廷顿病患者临床进展最敏感的测量方法。在24个月时，接受高剂量AMT-130的患者cUHDRS的平均变化为-0.2，而倾向评分加权外部对照的患者为-1.0，表示疾病进展减缓了80%（p=0.007）。 根据迄今为止观察到的数据，AMT-130总体上耐受性良好，两种剂量的安全性都在可控范围内。未报告新的与AMT-130相关的严重不良事件。 AMT-130是治疗亨廷顿病一种极具创新性和前景的方法，它区别于其他疗法的特点在于：靶向已知的疾病病理发作的深部脑结构；能够将突变亨廷顿蛋白沉默到较低的水平，其他研究未能达到此水平；靶向外显子1亨廷顿片段的积累。 02 亨廷顿病疗法研发现状 亨廷顿病目前尚无有效治疗，药物不能改变亨廷顿病的病程。不过，某些药物有助于减轻症状：抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮和奥氮平）可以缓解抑郁症状并控制躁动，减少多巴胺的药物（如丁苯那嗪、氘丁苯那嗪和抗高血压药物利血平）有助于抑制或消除异常运动。多种药物配合使用可以在一定时间内帮助患者适应身体机能的退化。 基因治疗这一创新型的思路能够直接靶向致病因素，有着区别于传统药物疗法的先进性。不少公司和机构正是运用基因疗法开发遗传性疾病的新疗法。拜耳的全资子公司Asklepios研发的产品BV-101就是一种AAV基因治疗载体，可以直接递送目的基因CYP46A1至患者的大脑。在解决患病神经元的代谢功能障碍的同时，有助于突变的亨廷顿蛋白的清除，旨在恢复胆固醇代谢，减少突变亨廷顿蛋白并改善神经元功能。本导基因开发的BD112是一款基于原创性VLP递送技术的体内基因编辑创新疗法，可以实现高效、瞬时的CRISPR基因编辑递送。 此外，小核酸药物也是一个探索领域。Ionis和罗氏在2013年就以反义寡核苷酸（ASO）Tominersen展开合作，这款ASO候选药物和AMT-130原理相似，可以减少所有形式的亨廷顿蛋白的产生，起到治疗作用。但是后期，它因为安全性警告而终止了3期临床研究，不过目前经过重新考核和设计后已经重新开启研究。 从临床试验官网（clinicaltrials.gov）查询到的数据来看，目前亨廷顿病的在研试验有60余项。申办方包括小分子药物赛道的Neurocrine Biosciences、PTC Therapeutics，老药新用的SOM Innovation Biotech SA，核酸药的ExoRNA Bioscience，以及基因治疗的AskBio、UniQure等。 03 亨廷顿病疗法面临的挑战 亨廷顿病疗法市场竞争格局的特点在于，制药公司、生物技术公司和研究机构都在努力开发创新疗法。在神经学和遗传性疾病方面拥有专业知识的成熟制药公司发挥着主导作用。这些公司在研发方面投入了大量资金，将新型亨廷顿病疗法推向市场。小型的生物技术公司往往专注于先进的研究和独家的技术平台，它们的灵活性使亨廷顿病疗法更有精准性和创新性。竞争格局是动态的，基因研究、神经科学和治疗技术的进步不断影响着市场。 现阶段，亨廷顿病的疾病进展、个体特征、具体症状等方面差异性较大，精细化的病情管理复杂且困难，医学上主要是对症治疗，患者的有效、可耐受、可治愈需求仍未被满足，存在着用药贵、购药难、副作用等挑战。罕见病药物的价格常常难以负担，仍是目前社会关注最高、矛盾较为集中的问题。 结语 在未来，随着全社会对罕见病的关注度不断提升，一系列鼓励罕见病新药创新研发、加速审批上市、医保准入和临床使用的政策相继出台，为众多罕见病患者带来新的希望。随着开发疾病改良疗法的竞争加剧，合作、创新和成功的临床结果将是塑造亨廷顿病治疗市场竞争动态的关键因素。2022年，亨廷顿病治疗的市场规模超过6亿美元。预计到2032年，其市场规模将达到12.171亿美元，有望实现7.8%的复合年增长率。 参考来源： 1. 黄维梦,林浩,郭志妹,等. 亨廷顿病基因治疗的研究进展及展望[J]. 中华神经医学杂志,2023,22(11)：1160-1163. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20230610-00320 2. uniQure Announces Positive Interim Data Update Demonstrating Slowing of Disease Progression in Phase I/II Trials of AMT-130 for Huntington’s Disease. Globenewswire 3. uniQure官网 4. 《默沙东诊疗手册》 5. 妙佑医疗国际官网 6. Huntington's Disease Treatment Market Size Envisioned at USD 1,217.10 Million by 2032. towardshealthcare.com