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阿尔法折叠荣获2024年诺贝尔化学奖。它精准预测了几乎所有蛋白质的空间构象，但它到底解决了哪些重要的、实际的科学问题呢？

关于阿尔法折叠（AlphaFold）我已经撰写过两篇短文了。第一篇是在它问世后不久的2020年（见 我眼中的“阿尔法折叠”）。我在文中指出“大可不必去质疑阿尔法折叠预测的精度到底如何”，更重要的是“狭义折叠”还是“广义折叠”的问题。结果，开发阿尔法折叠的DeepMind公司在一年之后就给出了明确的答案：新开发的阿尔法折叠2是广义的（之前的阿尔法折叠1还算不上），它可以预测几乎所有蛋白质的空间构象。于是我又在2021年写了第二篇短文（见 我眼中的“阿尔法折叠”(续)），并认为，蛋白质结构化学家们可以“打扫战场，应该没有太多含金量了”，而蛋白质结构在生命科学中发挥的作用，从量变到质变的时刻就要到来了，让“我们拭目以待”。从这两点可以推测，阿尔法折叠获得诺贝尔奖应该只是时间问题了。但我还是觉得本届诺贝尔奖的评委们仍有点操之过急。在我看来，阿尔法折叠获奖不应该是2024年，而应该在2030年（前后）。2024年10月9日，瑞典皇家科学院将2024年诺贝尔化学奖的一半授予华盛顿大学的大卫·贝克（David Baker），表彰其在蛋白质设计方面的贡献。另一半则共同授予谷歌旗下人工智能公司DeepMind的戴米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John Jumper），表彰他们结合AI模型对蛋白质结构预测领域作出的贡献。（图片来源：诺贝尔奖官网）

科学意义何在？

现在的阿尔法折叠可以精准预测几乎所有蛋白质的空间构象，可以说是给出了“蛋白质折叠问题”的终极答案，难道还不应该得奖吗？“蛋白质折叠问题”之所以是一个非常重要的化学问题（对的，这是一个100%的化学问题），是因为它代表了我们对化学物质之间非共价的相互作用的理解和认识达到了什么水平，具有很高的科学价值和含金量。大多数生物调控过程都是通过分子之间的非共价相互作用来传递和实现的。从传统意义上解决“蛋白质折叠问题”，就意味着我们对分子间非共价相互作用的研究达到了新的水平。虽然阿尔法折叠从一个全新的维度解决了“蛋白质折叠问题”，但是我们对分子间非共价相互作用的理解和认识却没有因此得到显著的提升。这就是为什么有不少专家把阿尔法折叠的预测称为“黑箱操作”，是典型的“知其然而不知其所以然”，科学上的意义不大。关于这一点，在之前的短文里我说过，既然它能够精准地计算蛋白质的构象，那么能解析非共价相互作用的“分子力学终极的参数场应该就包含在阿尔法折叠的算法里，好奇的科学家们会自然去研究”，但需要时间。（5~10年？甚至更长?）

实用价值何在？

我同时还指出：“不知其所以然又如何？殊不知，整个‘大数据时代’就是构建在‘知其然足以’的关联性之上的……” 这种关联性是很有实用价值的。在不少人眼里，因为阿尔法折叠可以精准预测几乎所有蛋白质的空间构象，所以新药研发将发生革命性的变化，传统的制药模式将被彻底颠覆。果真如此吗？我们先来看诺奖的官网上是怎么说的：“它使我们能够更好地了解生命的运作方式，包括某些疾病为何会产生、抗生素耐药性为何产生或某些微生物为何能够分解塑料”，确实潜力无限。但是，这两天我刷遍了朋友圈里有关2024年诺贝尔化学奖的帖子，没有看到一个用阿尔法折叠所预测的蛋白质结构来解决的重要的生物学或医药学问题的实例。其实这一点都不奇怪，因为这也需要时间。（5~10年？甚至更长?）反倒是2024年诺贝尔化学奖的另一半：计算机蛋白质设计，已经切切实实地“创造”出了不少自然界里原本不存在的、结构新颖的、有实际用途的“人工蛋白质”。可人家从2003年就开始了，确实应该得奖了。

阿尔法折叠之后的5~10年

关于阿尔法折叠，诺奖的官网还指出：“自取得突破以来，阿尔法折叠2 已被来自 190 个国家的 200 多万人使用。”这200 多万人在用它做什么我不清楚，应该就包括了上面所说的“生命、疾病、耐药性和分解塑料”等重要问题吧。上一次我就指出：“我们做新药研发的科学家，拿（阿尔法折叠）过来切实解决几个实际问题才是正道。”我相信，5~10年一定会有结果的，到时候再授奖也不迟。万一没有结果呢？当然也就不用授奖了。

2024年10月于新泽西

作者简介

贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

编辑 | 毛冬蕾mao.donglei@PharmaDJ.com

总第2223期