益生菌治疗癫痫的研究进展

袁海莉1，何永桥1，邓永宜1，慕洁2

1. 甘孜藏族自治州人民医院  神经内科（康定  626000）

2. 四川大学华西医院  神经内科（成都  610041）

通信作者：慕洁，Email: mujie2010@foxmail.com

引用本文：袁海莉, 何永桥, 邓永宜, 等. 益生菌治疗癫痫的研究进展. 癫痫杂志, 2024, 10(3): 240-248. doi: 10.7507/2096-0247.202403001

摘　要

癫痫是一种常见的神经系统疾病，该疾病可损害患者的认知功能、影响心理健康，给家庭社会带来巨大负担，根据2023年世界卫生组织统计，全球约有5000万癫痫患者，我国癫痫患者的患病率为4‰～7‰，其中约有600万为活动性癫痫患者，该人群数量还在持续增加，但癫痫的病因和病理机制仍然知之甚少。抗癫痫发作药物控制癫痫发作效果有限，仍需寻找更多新的安全、有效的方法来治疗癫痫。随着微生物研究的深入，很多研究发现相对于健康人群，癫痫患者的肠道微生物群组成有较大不同。根据癫痫患者肠道微生物群测序的研究分析，癫痫患者其肠道微生物群中拟杆菌门和变形杆菌门丰度较正常人群有明显降低。很多相关临床研究发现采取生酮饮食、口服益生菌、抗生素或粪便微生物区系移植均可通过使肠道微生物群正常化来有效的控制癫痫的发作。上述的种种研究提示提示着肠道微生物群和癫痫发作之间或许存在某种联系，认识到肠道微生物可对中枢神经系统产生影响，于是许多研究者便提出了肠-脑轴的相关概念。因此肠道微生物群在癫痫中的作用渐渐被重视，近期部分临床研究证实通过补充益生菌可以有效的减少癫痫发作，且能改善癫痫的共患病，这或许可成为治疗癫痫的一种新方法。

正   文

癫痫是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征，其临床表现具有短暂性、刻板性、重复性和发作性的特点。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，它影响全球5 000多万人的生活，其中近80%的癫痫患者生活在低中收入国家[1]。据不完全统计在我国约有1 000万癫痫患者，其中活动性癫痫患者有600万，且该数值还在逐年增加[2]。目前约有70%的癫痫患者使用抗癫痫发作药物来控制癫痫发作[3]。然而在癫痫患者中约36%为药物难治性癫痫，对抗癫痫发作药物治疗效果欠佳，病情无法得到控制[4]。尽管在医学先进的今天，癫痫的病因和病理生理机制仍未完全研究清楚[5]。据统计癫痫的死亡和残疾风险约为正常人群的2.6倍，为社会经济带来了沉重的负担，就直接和间接医疗费用而言，癫痫患者的支出几乎是正常人群的13倍[6]。尽管有这些令人震惊的数字，依旧缺乏有效的癫痫治疗方法。癫痫发作的控制难以达到满意和抗癫痫发作药物相关的副作用鼓励人们继续研究，寻找更安全和有效的治疗方法来减轻癫痫发作。

癫痫常见的病因包括结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性和未知因素。癫痫的发病机制尚不明确，2020 年 ILAE 提出了继发于自身免疫性脑炎的急性症状发作（Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis）及自身免疫相关癫痫 （Autoimmune-associated epilepsy）这两个概念术语，说明了癫痫和与免疫性病因的关系[7]。2017 年我国报道过一例通过粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）治疗患者克罗恩病的临床案例，该案例中患者经过FMT治疗后其克罗恩病痊愈的同时癫痫发作也得到了控制。该临床案例使得大家重视到了肠道微生物群和癫痫的相关性[8]。近年来一些研究表明癫痫患者与健康人之间的粪便微生物组成存在统计学差异；即癫痫患者肠道的厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门丰度较健康对照组增加，而拟杆菌门和放线菌门则相对减少[9-12]。又有研究提出肠道微生物群能改变肠道的炎症和免疫反应来影响神经系统[13-14]。由此研究者们提出了“肠-脑轴”的概念，表明肠道微生物群可通过中枢神经系统（Central nervous system，CNS）、下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA）轴、免疫系统以及神经递质等途径来塑造大脑功能，说明了肠道微生物群可通过“肠-脑轴”来参与了癫痫发作[15]。综上可以看出通过重建肠道微生物群平衡可能成为未来治疗癫痫的新方法；而口服益生菌能快速有效的使肠道微生物群正常化。在此，本文将通过整理综合相关研究，对益生菌的抗癫痫作用进行探讨。

1人类肠道微生物群的组成

人体存在的微生物约100万亿种，包括细菌、真菌和病毒[16]；人类微生物群的组成受宿主基因型、环境因素的影响，包括阴道分娩与剖腹产、母乳喂养、地理、饮食、年龄、生理机能和抗生素等[17]。而健康的肠道微生物群是多样且相对稳定的，在分类学上，细菌按门、纲、目、科、属和种进行分类。人类大肠中已鉴定出微生物约2172种，其分属于12个不同的门[18]，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门、疣微菌门是人类胃肠道中的主要细菌门；拟杆菌门和厚壁菌门占比90%以上，是肠道占比最丰富的两大菌群[19]。厚壁菌门由乳酸菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌等200多个不同的属组成；梭状芽孢杆菌属约占厚壁菌门的95%；拟杆菌门主要由拟杆菌属和普氏菌属组成[17]。肠道微生物群在健康人群中的总体分布保持不变，其通过调节新陈代谢和宿主免疫反应来影响人类健康[20-21]。

2常见的益生菌的种类

2001年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及联合国粮农组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）给出了益生菌的定义，即摄入一定数量且对宿主细胞产生有益作用的活性微生物[22]。益生菌主要分为乳杆菌类（加氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、 短乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、瑞士乳杆菌、德士乳杆菌、保加利亚亚种）、双歧杆菌类（短双岐杆菌、长双岐杆菌、乳双歧杆菌）、乳球菌类（乳酸乳球菌、乳酸乳球菌乳亚种、乳酸片球菌）和链球菌类（嗜热链球菌、唾液链球菌、牙链球菌）三大类，其中双歧杆菌和乳酸菌是研究及应用最为广泛的益生菌[23]。鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、约氏乳杆菌、双歧杆菌、布拉迪酵母菌、脆弱拟杆菌是研究较多的益生菌菌株[24]。

3益生菌治疗癫痫的机制研究

3.1   肠-脑轴假说

越来越多的研究表明，肠道微生物群的多样性和相对丰度的变化与多种神经精神疾病相关，包括帕金森病、阿尔茨海默病、自闭症、癫痫和抑郁障碍等[25-28]。几项关于癫痫患者肠道微生物群的相关研究表明：癫痫受试者和健康对照组之间的肠道微生物群多样性有明显的差异[10-12]（表1），根据表中总结的肠道微生物群组成差异情况，可以看出癫痫患者较健康对照组相比变形菌门（Proteobacteria），疣微菌门（Verrucomicrobia），梭杆菌门（Fusobacteria）和厚壁菌门（ Firmicutes）水平升高，放线菌（Actinobacteria）和拟杆菌（Bacteroidetes）水平下降。在前两项研究中，健康对照组的厚壁菌门分布低于癫痫患者（分别为34.38%：45.82%和37.5%：46.9%）；但在Safak等[11]的研究中，健康人的肠道厚壁菌门的分布高于癫痫患者（53.8%对31.2%）。得出厚壁菌门的分布在国内两项研究中[9-10]与Safak等[11]的研究结果相反；与药物敏感型癫痫患者相比，难治性癫痫患者肠道微生物群组成变化更大[10]。也说明了肠道微生物群影响着癫痫发作。此外，在1～4岁的婴儿患者中，难治性癫痫患儿和健康对照组的粪便成分也有差异，首先较正常对照组，难治性癫痫患儿的肠道微生物群中厚壁菌门、变形菌门增加[9]。在另一项针对2～17岁儿童的研究中，在难治性癫痫患者和健康对照父母中观察到了粪便微生物α多样性差异[29]；经过分类分析表明，与对照父母样本相比，难治性癫痫儿童的微生物群显示出拟杆菌门和变形杆菌门的相对丰度降低，而厚壁菌门和放线菌门的相对丰度增加，经过生酮饮食治疗后，观察到患儿粪便微生物α多样性降低，厚壁菌门丰度降低，拟杆菌门丰度增加[30]，该研究提示了生酮饮食通过纠正癫痫患儿的肠道微生物群控制了癫痫发作。近期华西医院神经内科的一项临床研究纳入55例被诊断为癫痫3年以上的患者和46例来自同一家庭的健康对照。与不生活在同一家庭的人相比，夫妻之间的肠道细菌群落更相似。因此，该研究纳入了健康配偶（一起生活并饮食相似至少10年的夫妇）作为对照。最后试验研究结果表明：通过使用 16S rDNA 测序，发现癫痫患者组的α多样性指数远低于健康对照组。一些细菌门，包括梭杆菌（Fusobacteria）、疣微菌（Verrucomicrobia）和硝化螺旋菌（Nitrospirae），在癫痫患者肠道菌群丰度增加。而厚壁菌门和Saccharibacteria（该菌门与放线菌门共存）数量较少。预后不良的癫痫患者肠道中黏液真杆菌属（Blautia）、双歧杆菌属、Subdoligranulum、普雷沃氏菌（Prevotella）、戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）和Anaerostipes增加。其中普雷沃氏菌属（拟杆菌门）生长最为丰富，雷沃氏菌属为拟杆菌门，其是肠道核心菌，但是较高丰度的普雷沃氏菌会促进炎症。较高丰度的普氏菌可能导致肠道中持续产生IL-6，从而引发炎症反应。此外，据报道，普雷沃菌属会改变肠道通透性[31]。上述研究初步印证了癫痫患者肠道菌群的改变，也侧面反映了通过纠正肠道微生物群可以成为一种治疗癫痫的新方法。

基于癫痫患者肠道微生物群的改变情况，随着基因测序技术的发展，越来越多研究证实了肠道微生物与癫痫发作之间存在关联，由此便衍生了“肠-脑轴”的概念 [32-33]。

肠-脑轴是指肠道细菌和大脑之间的双向（肠道微生物群到大脑以及大脑到肠道微生物群）通讯，肠-脑轴的双向通讯途径包括自主神经系统、肠神经系统（Enteric nervous system，ENS）、迷走神经、HPA轴、免疫系统和代谢通路[16]。它在维持胃肠道系统、中枢神经系统和全身微生物系统的动态平衡方面扮演者至关重要的角色[34-37]。肠-脑轴主要由中枢神经系统、肠道神经系统和肠道微生物调节。通信路径可分为上行路径和下行路径[38]。轴的上行路径导致小胶质细胞功能发生变化[39]。小胶质细胞在中枢神经系统的正常活动中非常重要，因为它们在神经发生、突触形成和控制神经兴奋性方面发挥着重要作用[40]。因此，肠道微生物群的变化可以引起中枢神经系统内稳态的变化[41-43]。在肠道内的微生物群可以产生多种生物活性肽和微生物代谢产物，如γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）以及短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFAs）、支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAAs）和4-乙基苯硫酸盐（4-ethylphenyl sulfate，4-EPS）。这些代谢物可以通过门脉循环和免疫系统相互作用，影响局部神经细胞直接向大脑发出的信号，对神经系统产生影响[44-46]。在肠道微生物群失调的情况下，肠道微生物所产生的代谢产物如SCFAs等物质的减少，从而使血脑屏障通透性增加，使毒素和炎性细胞因子进入，促进癫痫的发作。此外，肠道-脑轴可通过改变神经递质水平影响癫痫发作，肠道细菌的失调使得GABA、5-HT等神经递质的减少从而加剧癫痫发作[47]。

3.2   肠脑轴与癫痫相关的作用机制

3.2.1   免疫和炎症途径

该途径是脑肠轴参与癫痫发生发展的重要环节。

3.2.1.1   小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用诱发癫痫

小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的炎症细胞，它们可通过炎症反应导致癫痫发作[48]。星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞，具有多种功能，包括调节血脑屏障的完整性、神经递质的循环利用以及参与免疫反应[49]。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，介导非特异性免疫反应[50]。小胶质细胞可以调节星形胶质细胞的表型和功能，例如小鼠小胶质细胞可以通过血管内皮生长因子B（Vascular endothelial growth factor，VEGF-B）（其可促进星形胶质细胞的致病反应和炎症反应）和转化生长因子-α（Transforming growth factor-α，TGF-α）来调节星形胶质细胞的行为[51]。肠道微生物将食物中的色氨酸转化为芳香烃化合物受体激动剂，并与受体相互作用，控制小胶质细胞活化以及TGF-α和VEGF-B表达，从而调节星形胶质细胞的致病活性[52]。星形胶质细胞释放的炎症细胞因子和趋化因子增强小胶质细胞的活性，包括迁移、凋亡细胞的吞噬作用和突触修剪[53]。星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用使促炎细胞因子的产生和血脑屏障通透性增加，从而介导外周血免疫细胞和细胞因子进入中枢神经系统，引起相关神经系统炎症[54]。有研究说明肠道微生物群是小胶质细胞成熟以及星形胶质细胞激活的重要因素之一[55]。还有动物研究发现：无菌和抗生素处理的动物会出现小胶质细胞的形态、成熟、激活和分化方面的缺陷，而这种免疫反应缺陷可以在肠道微生物群重新定植菌群平稳后修复，这表明肠道微生物群的平衡对于中枢神经系统功能至关重要[56]。因此肠道微生物群可通过小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用促使癫痫发作。

3.2.1.2   肠道微生物群通过非特异性免疫诱发癫痫

正常情况时肠粘膜屏障和血脑屏障共同作用以防止肠道微生物群及其分泌物进入大脑，影响大脑正常功能。当肠道菌群失调时，发生肠道炎症，出现肠道粘膜屏障受损、肠道通透性增加时便形成了“肠漏”综合征[57]。该情况可导致细菌、有毒代谢物和小分子释放进入血液中，激活外周免疫细胞，改变血脑屏障完整性，导致癫痫发作[58]。另外，在外界压力或应激情况下会使肠粘膜通透性增加，使得肠腔内产生的脂多糖和其他细胞因子进入血液循环刺激Toll样受体，产生炎症细胞因子，增加血脑屏障通透性来影响大脑[59]。肠道微生物群失调会减少紧密蛋白的产生并增加肠壁的通透性，导致肠道细菌代谢产物和毒素进入体循环。肠道微生物群的失调还会减少短链脂肪酸，增加血脑屏障通透性导致中枢神经系统炎症[60]。

如果肠道屏障和血脑屏障均被破坏，那么微生物群释放的免疫细胞和炎症因子就会进入大脑并诱发癫痫发作。肽聚糖是细菌细胞壁的成分，主要存在于人体肠道中。脑部炎症的模型中在大脑组织的小胶质细胞中可以检测到肽聚糖成分[61]。因此，可以推测肽聚糖可能使肠道屏障、血脑屏障受损，导致脑部炎症并诱导癫痫的发作。

3.2.1.3   肠道微生物群通过特异性免疫促使癫痫发作

肠道微生物群还通过诱导特异性免疫来促进癫痫的发生。肠道微生物群可以诱导免疫细胞产生细胞因子，通过肠粘膜和血脑屏障进入大脑，激活大脑免疫细胞参与免疫反应。辅助T细胞17（T helper cell 17，Th17）是特异性免疫的关键组成部分，白细胞介素17（Interleukin 17，IL-17）是由Th17细胞产生的细胞因子，可以通过特定的肠道微生物群（例如拟杆菌门）进行调节[62]。研究发现，癫痫患者的脑脊液和外周血中IL-17水平均高于对照组，并且该细胞因子的水平与癫痫发作的频率和严重程度高度相关。因此，肠道微生物群可以通过介导IL-17来影响癫痫的发生[63]。因此，肠道微生物群可以通过肠-脑轴的方式参与调节非特异性免疫、特异性免疫和炎症机制，促进癫痫发生。

4自主神经系统

肠道微生物群可通过自主神经系统调节大脑活动。有研究表明给小鼠口服空肠弯曲杆菌会导致脑干迷走神经感觉神经节和初级感觉中c-fos表达增加，表明肠道刺激可以通过自主神经系统调节大脑活动[64]。据报道，迷走神经传入纤维的电刺激可以改变大脑中5-HT、GABA和谷氨酸的浓度，进而影响癫痫发作[65]。最近Kaelberer等[66]发现一种称为神经足细胞的肠内分泌细胞可以与迷走神经元突触、使用谷氨酸作为神经递质将肠腔信号传递至大脑。神经足细胞的发现为通过调节肠道微生物群来治疗神经系统疾病提供了强有力的理论支持。

5肠道微生物群代谢物产物：神经递质和短链脂肪酸

肠道细菌可产生各种物质，这些物质包括短链脂肪酸、GABA、5-HT等[67]。经研究癫痫患者通常存在神经递质失衡，如GABA、5-HT活性低下，谷氨酸、多巴胺和去甲肾上腺素活性增高[68]。神经递质失衡与癫痫密切相关。然而肠道微生物可影响神经递质的产生。在胃肠道中，神经递质可由肠道微生物群直接分泌或由胃肠细胞在肠道微生物群代谢物的刺激下产生。不同的肠道微生物群可以产生不同的神经递质（肠球菌属、链球菌属和埃希氏菌属产生血清素；乳杆菌属和双歧杆菌属产生GABA；埃希氏菌属和芽孢杆菌属可以产生多巴胺。肠道微生物群产生的各种神经递质均可以通过肠粘膜，除了GABA其他神经递质很少通过血脑屏障[69]。在海马损伤或癫痫状态下，肠道微生物群产生的GABA和谷氨酸系统之间的比例失衡，从而引起癫痫发作。大约90%的5-HT由胃肠道的肠嗜铬细胞产生[70]。在实验小鼠中，某些肠道微生物群，如梭杆菌群可通过上调结肠色氨酸羟化酶1（一种5-HT产生的限速酶）来促进肠道中5-HT的生物合成[71]。先前的研究表明，颞叶癫痫患者存在5-HT缺乏。予以选择性5-HT再摄取抑制剂，可以改善癫痫患者的癫痫发作[72]。肠道微生物可通过产生神经递质5-HT来改善癫痫患者的发作。去甲肾上腺素对癫痫发作具有双重作用，具体取决于其含量，低剂量的去甲肾上腺素具有促癫痫作用，而高剂量的去甲肾上腺素可以抑制癫痫发作[73]。

短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可以由一些肠道细菌（主要是拟杆菌门和厚壁菌门）通过不溶性膳食纤维的发酵产生[74]。短链脂肪酸在小胶质细胞成熟、肠脑神经系统、血脑屏障通透性以及通过直接或间接途径的应激反应中发挥着重要作用，上述所有都与癫痫发作密切相关[75]。在戊四唑（Pentylenetetrazol，PTZ）致痫小鼠模型上，进一步研究了不同单链脂肪酸对癫痫的保护作用及其机制。丁酸盐可能通过减轻肠道炎症和氧化应激而在PTZ诱导的癫痫小鼠中显示出抗癫痫作用[76]。丁酸盐还可以通过Keap/Nrf2/HO-1途径改善线粒体功能障碍并保护脑组织免受氧化应激和神经元凋亡的影响，从而提高癫痫阈值并降低癫痫强度[77]。丙酸盐可以通过减少线粒体损伤、海马细胞凋亡和神经缺陷来减轻癫痫发作强度并延长癫痫发作潜伏期[78]。这些研究表明，肠道微生物代谢产物：短链脂肪酸也在癫痫可通过不同的机制对癫痫具有保护作用。

6下丘脑-垂体-肾上腺轴

外界应激或压力可诱发癫痫[79]。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是应激反应的核心，包括促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素的分泌以及下游糖皮质激素和儿茶酚胺的释放[80]。肠道微生物群可通过HPA轴影响癫痫；HPA轴和肠道微生物群之间的相关性 具体机制尚未完全阐明。持续的压力或应激可上调糖皮质激素，从而增强谷氨酸信号传导并诱发癫痫发作。肠道微生物群可以通过改变细胞因子水平或其他途径影响下丘脑的功能[81]。有研究证实了肠道菌群可调节应激依赖的垂体和肾上腺的激活，并通过改变结肠中调节肾上腺皮质激素释放激素通路的基因表达来参与HPA轴，说明肠道微生物群在塑造周围组织对压力的反应中起着重要作用[82]。上述说明肠道微生物群可以通过HPA轴影响癫痫发作。但肠道菌群、HPA轴和癫痫三者的关系仍需要更多的证据来验证。

综上所述，肠道微生物群可通过多条通路影响癫痫发作。首先肠道菌群生成的代谢产物可诱导免疫炎症反应，破坏血脑屏障、肠道屏障，引起脑内GABA/谷氨酸比例失衡，最终诱发癫痫。同时外界应激和压力通过HPA轴可能加重了这一过程。肠道菌群可通过HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）、肠道神经系统和迷走神经系统影响大脑导致癫痫发作[47]。

7益生菌治疗癫痫的证据

7.1   益生菌抗癫痫的相关动物研究

2019 年 Bagheri 等[83]最先报道了使用益生菌干预癫痫的动物实验，该实验采用混合益生菌制剂（鼠李糖乳杆菌lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri和婴儿双歧杆菌Bifidobacterium infantis）来平衡肠道微生物群，实验为期3周，每隔一天通过腹腔注射PTZ进行癫痫点燃，持续24天，实验结果提示大鼠在PTZ化学点燃之前或期间给予益生菌治疗的，显著降低了癫痫发作，更有趣的是， Bagheri等[83]还表明益生菌治疗还有改善认知的作用。2020 年Tahmasebi等[84]使用另一类混合益生菌制剂（干酪乳杆菌Lactobacillus casei、 嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus、双歧杆菌 Bifidobacteria）同样减轻了PTZ癫痫模型小鼠的癫痫发作。2021 年 Eor 等[85]使用单一乳酸菌株（MSK408）同样也减少了PTZ模型小鼠的癫痫发作。上述动物研究证实了益生菌制剂对于PTZ模型小鼠是具有一定抗癫痫发作的。后来Aygun等[86]通过动物试验评估益生菌补充剂对PTZ诱导的大鼠癫痫发作的影响。该实验采用的益生菌为VSL#3（它是一种含有八个活细菌菌株的高浓度益生菌混合物。它含有4株乳杆属、3株双歧杆菌属和唾液链球菌嗜热亚种）。试验结果提示：PTZ组大鼠脑内脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor）、神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）的表达水平较对照组显着降低，而肿瘤坏死因子-α （ Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6 （Interleukin 6，IL-6）、总氧化状态 （Total oxidant status，TOS） 和一氧化氮 （Nitric oxidev，NO） 水平升高。在 PTZ+PB（益生菌） 组中，与 PTZ 组相比，NGF表达显着增加，而 TNF-α、IL-6、TOS 和 NO 水平降低。在组织病理学检查中，PTZ组中有大量坏死神经元，而PTZ+PB组中则较少。此外，补充益生菌组的体重在治疗后减轻。该试验说明了益生菌补充剂可以通过减少神经炎症和氧化应激以及改变致癫痫脑中神经营养蛋白的表达来减轻癫痫发作的严重程度并发挥神经保护作用[86]。上述动物试验均说明了益生菌制剂均有一定抗癫痫作用。

7.2   益生菌治疗癫痫临床研究

2017年我国学者报道通过粪菌移植治疗一例克罗恩病患者的同时治愈了其难治性癫痫[8]，该临床案例提出FMT可使得肠道微生物群重建，这一发现突出了肠道微生物的抗癫痫的作用，初步证实了一种治疗癫痫的新方法。在Gómez-Eguílaz等[87]一项前瞻性研究中，首次采用混合益生菌制剂（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、 短乳杆菌、动物双歧杆菌乳亚种、乳双岐杆菌、唾液链球菌嗜热亚种）来干预癫痫治疗的临床研究，该试验结果提示在接受益生菌混合物治疗4个月的难治性癫痫（Drug-resistant epilepsy，DRE）患者中，28.9%的患者癫痫发作频率降低了≥50%，其中76.9%的患者在停药4个月后仍保持较低的癫痫发作频率。这项研究表明，辅助性益生菌可以减少癫痫发作的频率，由此说明口服补充益生菌可以作为抗癫痫治疗的补充治疗。该文章提出益生菌通过增加动物体内的GABA以及人类体内双歧杆菌和乳杆菌的水平来改善癫痫发作，证实了益生菌是一种安全有效的治疗方式[87]。在2021年邓宇虹等[88]一项予以益生菌干预肠道微生物群治疗癫痫的临床研究中发现口服益生菌（脆弱拟杆菌839菌株）可有效控制癫痫发作并且改善患者共患病，此研究是首次报道口服脆弱拟杆菌839菌株可有效治疗难治性癫痫的研究，具有重要的理论和现实意义。该研究纳入了47 例难治性癫痫患者，其证实脆弱拟杆菌839（BF839）可安全、有效辅助治疗难治性癫痫，还有利于改善其共患病，包括认知、情绪、睡眠的改善，明显降低了患者的入院次数，减少患者发作次数、减轻发作程度。不仅如此，该研究还发现口服益生菌对其中2 例 Rett综合征患者的抗癫痫作用效果显著，也说明了益生菌对遗传性癫痫治疗同样有效。2022年一项单独使用脆弱拟杆菌839（BF839）治疗 15 例考虑“可能的自身免疫相关癫痫”新诊断患者的回顾性研究，其研究结果提示：在 14～33 个月的随访期间，73.33%（11/15）患者在随访期 达到了 1 年缓解，此外，有 5 例患者在停止服菌后，在后续的随访期 6～15个月间仍能保持无发作，再次提示益生菌治疗癫痫是有效的[89]。综上研究发现，益生菌能控制癫痫发作，通过FMT和口服益生菌制剂人为改变肠道微生物群可以缓解癫痫的发作；还可以改善焦虑、抑郁等癫痫共患病，提升癫痫患者生活质量。对肠道微生物群组成正常化的直接干预可能代表着一种新的可能的治疗方法。这表明也需要更多的研究来确定关键的微生物变化，这些变化可能是未来癫痫的潜在生物标记物或新的治疗靶点。

7.3   益生菌治疗癫痫的不良反应和风险因素

众所周知，服用益生菌常见的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘、排气增加），过敏（皮疹等），益生菌治疗癫痫的不良反应相关研究还较少。在Gómez-Eguílaz等[87]使用益生菌混合制剂治疗耐药性癫痫的实验中，观察到服用益生菌制剂期间的主要不良反应为：腹泻，43例患者参与研究，仅有2例出现腹泻不良反应，其未采取相关治疗措施可自行好转。在邓宇虹等[88]使用益生菌（拟脆弱杆菌）辅助治疗难治性癫痫的研究中，共有47例患者参与实验，在服用拟脆弱杆菌后出现不良反应主要表现为腹泻和便秘，腹泻发生率为4.3%， 便秘发生率为4.3%。从上述相关实验结构可以看出，益生菌制剂的不良反应在癫痫患者中无增加，总体发生率低且不良反应程度轻微，是安全的。

8益生菌治疗癫痫的研究前景

现有治疗癫痫的方式主要为抗癫痫发作药物、手术和神经调控治疗，仍有大部分癫痫患者未得到控制，随着微生物研究技术的进步，癫痫患者肠道微生物群的改变已被大量研究证实，干预癫痫患者的肠道微生物群代表着一种新的调节治疗方法。益生菌不仅能安全有效的控制癫痫，还能改善癫痫患者的共患病、提升患者的生活质量，还具有副作用小的优点，如若可通过口服益生菌控制癫痫发作的效力提高，想必广大癫痫患者的依从性及生活质量将会得到巨大的提升，因此如何寻找靶点以及更为特异性的益生菌是未来的一大方向。

9小结与展望

随着微生物相关的研究愈加深入，肠-脑轴的概念得到人们的重视，加强探索肠道微生物群与癫痫发病的研究，或许能为我们重新认识癫痫的发病机制带来启示。虽然目前已有部分临床实验说明口服益生菌能有效减少癫痫发作，但由于各项研究的临床样本量有限，对于采取益生菌治疗癫痫的有效性和安全性，仍需开展更多样本量更大的随机临床试验来证实，以保证在临床能为癫痫患者提供有效、安全且经济实惠的治疗方式。