北京时间2024年8月2日，国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine）在线发表了由南京医科大学第一附属医院李新立教授牵头开展的 “芪苈强心胶囊治疗慢性心衰复合终点事件的评估研究——QUEST研究）”。研究结果显示，在标准治疗基础上加用芪苈强心胶囊可显著降低HFrEF（射血分数降低心衰）患者心衰恶化再住院和心血管死亡的发生风险。
《自然医学》（Nature Medicine）是英国著名杂志《自然（Nature）》的子刊，作为世界十大医学杂志之一，该刊已成为基础医学研究中引用率最高的杂志之一，也是引用率最高的原创性文章的科学杂志之一。QUEST研究作为国家重点研发计划“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”的子课题之一，在该杂志重磅刊登，标志着中医药在心力衰竭领域取得了重要进展。现整理研究内容如下，以飨读者。
图1 Nature Medicine文章首页截图
研究速递
研究背景：关注心衰，直面临床，探索芪苈强心胶囊治疗HFrEF患者的疗效与安全性
心力衰竭是全球性的公共卫生问题，严重影响着患者的生命健康。长期以来，心力衰竭的治疗主要依赖于现代医学。尽管目前的药物治疗方案能够改善HFrEF患者的预后，但5年生存率仍然没有得到显著改善，且心血管事件和因心力衰竭住院的风险依然较高。
中医药强调整体观念和个体化治疗，在治疗心力衰竭方面展现出了独特的潜力。其中芪苈强心胶囊是基于中医络病理论研发的创新中药，由黄芪、附子、人参等11味药组方而成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效。
2013年6月，受中华医学会心血管病分会心衰学组委托，在高润霖院士、张伯礼院士及黄峻教授的指导下，由李新立教授主要牵头完成的“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性多中心临床试验”发表于《美国心脏病学会杂志（JACC）》。研究结果显示，在标准药物治疗基础上联合芪苈强心胶囊可提高临床疗效16%。
为深入探索芪苈强心胶囊延缓心衰进展、改善患者症状的机制，李新立教授团队利用心肌梗死、心肌病、高血压性心室肥厚等动物模型开展了一系列有关芪苈强心胶囊机制的基础研究。该系列机制研究属于2017年国家自然科学基金委重点项目。研究发现，芪苈强心胶囊可以上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）水平，发挥减轻氧化应激、炎症反应作用，并对抑制心肌纤维化和心脏重构发挥重要作用。除此之外，其他系列实验研究揭示，芪苈强心胶囊能通过抑制 RAAS 及交感神经激活、减轻心肌炎症反应、减轻心肌细胞凋亡与自噬、促进心肌细胞增殖分裂、改善心肌能量代谢模式、抑制心肌胶原合成等多途径干预心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，体现了芪苈强心胶囊标本兼治慢性心衰的治疗特色，符合全方位整体治疗心衰的新理念。
为进一步探索芪苈强心胶囊能否改善心力衰竭患者的临床结局，2018年，中华人民共和国科学技术部正式启动国家重点研发计划——“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”子课题“芪苈强心胶囊对慢性心衰复合终点事件的评估研究（QUEST研究）”。此项研究继续由李新立教授团队牵头，以心血管死亡率与心衰恶化再住院率为主要研究终点，旨在进一步探索芪苈强心胶囊治疗HFrEF患者的长期用药疗效和安全性。
研究方法：科学设计，严谨把关，运用现代医学理论验证中医药价值
QUEST研究是一项前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，该研究在中国133家医院进行，共纳入3110例HFrEF[左心室射血分数（LVEF）≤40%]成年患者，患者NT-proBNP≥450pg/ml，平均年龄62岁。患者入组前接受标准治疗≥2周，入组后用药剂量未改变。基线治疗药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）等。患者按1:1随机分组，在慢性心衰标准治疗方案下接受芪苈强心胶囊或安慰剂治疗（每日三次，每次四粒）。
研究的主要终点为心血管死亡和心衰恶化再住院的复合终点，次要终点为全因死亡、心血管死亡、首次因心衰住院、NT-proBNP下降率等。研究的中位随访时间为18.3个月。
该研究方案曾分别于2020年《BMC补充医学和治疗》（BMC Complementary Medicine and Therapies）和2021年《中医》（Chinese Medicine）杂志刊出，引发国际学者关注。
图2 QUEST研究患者入组和随访
研究结果：安全有效，显著获益，芪苈强心胶囊可明显改善HFrEF患者临床预后
研究结果显示，与安慰剂组对比，芪苈强心胶囊显著降低主要不良心血管事件（心血管死亡和心衰恶化再住院的复合终点）的发生风险22%[25.02% vs 30.03%，风险比（HR）=0.78，95%CI：0.68~0.90，P＜0.001]；并分别显著降低心血管死亡风险17%（HR=0.83，95%CI：0.68~0.996，P=0.045）、心衰恶化再住院风险24%（HR=0.76，95%CI：0.64~0.90，P=0.002）。
图3 芪苈强心胶囊（QLQX）组和安慰剂组至主要心血管不良事件时间的Kaplan-Meier曲线
此外，芪苈强心胶囊组因心力衰竭恶化、心脏骤停复苏、恶性心律失常或非致命性卒中等合并症放弃治疗的发生率显著低于安慰剂组（HR=0.58，95%CI：0.35~0.94，P=0.027）。基线及3个月随访结果提示，芪苈强心胶囊治疗组在NT-proBNP水平降低方面更为显著（-444pg/ml vs -363pg/ml，P=0.047）；在全因死亡风险方面与安慰剂组相比未见显著差异（HR=0.84，95%CI：0.70~1.01，P=0.058）。
图4 QUEST研究主要和次要研究终点结果
在安全性方面，芪苈强心胶囊显示出良好的耐受性。本研究中，芪苈强心胶囊组同安慰剂组相比，未显著增加严重不良事件（SAEs）和研究药物相关的不良事件（AEs），未增加胃肠道症状、肾功能恶化、肝酶升高和高甘油三酯血症等不良事件的发生风险。
研究展望：循证引领，国际认证，QUEST研究加快推进中医药现代化征程
统计显示，全球约有6430万人患有心力衰竭，给全球公共卫生带来沉重的压力。尽管目前临床上有针对HFrEF患者制定的可改善患者预后的指南指导药物治疗（GDMT）方案，但我国心衰患者的死亡率仍未得到明显改善。
李新立教授牵头开展的QUEST研究，通过严谨的随机、双盲、安慰剂对照试验，证实了中药芪苈强心胶囊能显著降低HFrEF患者心衰恶化再住院和心血管死亡的风险，为心衰患者提供了新的治疗选择。该研究对芪苈强心胶囊的安全性和耐受性进行了严格评估，结果表明其具有良好的安全性，这对于需要长期服药的心力衰竭患者至关重要。
可以看到，QUEST研究证实了芪苈强心胶囊在改善心力衰竭患者预后方面的潜在价值，也为中医药在现代医学领域的临床应用提供了有力的科学依据。
研究述评：QUEST研究开辟了改善心衰患者预后治疗新途径
北京协和医院张抒扬教授和田庄教授对该研究的发表进行了深入述评，并给予了高度评价：“QUEST研究是一项大规模的临床试验，为未来将传统中药芪苈强心胶囊纳入HFrEF患者的标准治疗方案提供了强有力的支持，凸显了传统中医智慧与现代医学结合的发展潜力。”
张抒扬教授和田庄教授表示，尽管HFrEF患者的治疗已经取得了显著进步，但这一领域仍面临诸多挑战，如患者反应不佳、不良反应频发以及疾病持续进展等问题，因而持续进行临床研究和新药开发对进一步改善治疗效果尤为重要。发表在Nature Medicine上的QUEST研究具有里程碑意义，其结果不仅肯定了芪苈强心胶囊治疗HFrEF患者的疗效和安全性，还提供了一种将传统中医药与现代医学科学结合的综合治疗方法。
此外，该研究的严谨设计为中医药研究的发展树立了标准，充分展示了中医药在现代科学审视下的巨大潜力。通过将传统中医药与现代科学严谨地结合，可以建立坚实的证据基础，促进全球对中医药使用的信任，并为改善患者预后开辟新的途径。QUEST研究在保留传统中医药智慧的同时，融入了现代医学的精确性和严谨性，为传统中医药与现代临床实践相结合提供了强有力的证据，也为全球心衰患者带来了希望和更好的治疗效果。
结语
心衰是社会各界重点关注的公共卫生难题，亟待有效治疗策略。此次QUEST研究发表于国际顶级医学期刊Nature Medicine，并证明芪苈强心胶囊能显著降低心血管死亡和心衰恶化再住院的风险，这一发现有望改变现有的治疗格局，为世界心衰患者带来了新的治疗选择和治疗希望。随着研究的深入和临床应用的推广，希望有更多心衰患者可以从中获益。
值得关注的是，此次QUEST研究发表是继“中国通心络治疗急性心肌梗死的临床疗效——CTS-AMI随机临床研究”在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表、“津力达对糖耐量异常合并多代谢紊乱人群的糖尿病预防效果——FOCUS随机临床试验”见刊《美国医学会杂志·内科学》（JAMA Internal Medicine）后，国家重点研发计划“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”的子课题在国际医学界的又一重大突破，为中医药实现国际化迈出了稳健的一步。期待未来有更多中医药可以走向世界学术舞台，为医学发展贡献中国力量。
