——李涛 吕雪 /文 李昊/审校 阜外华中心血管病医院 近年来，我国肿瘤的发病率和死亡率不断攀升，癌症已成为我国居民死亡的主要原因。根据2022年3月赫捷院士 领衔的团队在Journal of the National Cancer Center发表的《Cancer incidence and mortality in China, 2016》数据显示，2 012-2016年我国肿瘤新患人数逐年上升，2013年以来，新患肿瘤的增长率维持在3 %以上，严重影响着我国居民的身心健康和国家的经济社会发展。尽管2000 年以来，我国肿瘤诊断和治疗水平的逐步提高，肿瘤患者的5年生存率逐渐提升，但整体的生存率仍低于40% ，同发达国家相比（如美国肿瘤患者5年相对生存率约68%）仍有较大差距。目前同国际医疗水平相比，我国的医疗条件并不差，但如此高的癌症死亡率究竟是为什么？其中非常重要的一个方面就是我国民众还未完全普及体检 意识，缺乏癌症筛查的观念，以至于发现时大多已处于中晚期，大大降低了5年生存率。 那么如何进行肿瘤的筛查呢？目前临床上常用的筛查方法有抽血查肿瘤标记物，影像学检查等，这些检查方法都能起到一定的早期筛查作用 ，但影像学对微小病灶不能准确及时反映，且通过形态学改变评价肿瘤有无存在滞后性，在肿瘤早期判断上作用有限。常规的血液肿瘤标志物敏感性和特异性较低，在肿瘤早期诊治上的诊断价值不强。 图1.影像学检查癌症（图片来自网络） 是否有一种检测手段既可以做到创伤小又能在肿瘤早期诊断中准确可靠呢？ 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的跨越式发展，新一代液体活检成为肿瘤早期非侵入筛查肿瘤和监测肿瘤治疗反应的有效工具。是否可以利用非侵入性的液体活检技术抽 外周血来实现对肿瘤早期筛查、早期诊断呢？ 要回答这个问题，首先我们的了解什么是液体活检。液体活检主要是以患者的液体标本（如血液、尿液、唾液、胸腔积液等） 作为肿瘤活检的样本，如图1，用一定的技术手段来 检测患者体液中的 循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC） 、 循环肿瘤DNA（circulation tumor DNA，ctDNA） 和外泌体（Exosome），如图2，其中 循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）使用较多的，原因在于CTC在患者血液中出现与否及其数量多少一方面代表了原发肿瘤浸润进入血管的能力，另一方面代表了在远端器官形成转移灶的可能性。ctDNA会携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、甲基化、扩增或重排等，可作为肿瘤筛查、伴随诊断、治疗疗效评估及预后风险分层的重要指标。 图2. 液体活检标本主要为血液、尿液唾液、胸腔积液等（ 图片引自Crocetto, F.; et al. Liquid Biopsy in Prostate Cancer Management—Current Challenges and Future Perspectives. Cancers 2022, 14, 3272. ） 图3. 液体活检主要检测的目标是CTC、ct DNA、外泌体（图片引自Crocetto, F.; et al. Liquid Biopsy in Prostate Cancer Management—Current Challenges and Future Perspectives. Cancers 2022, 14, 3272. ） 怎么样来进行外周血肿瘤液体活检呢？ 在这里我们以乳腺癌（图3）和结直肠癌（图4）用外周血进行液体活检示意图为例来简要了解一下，即只需要采集人们外周血，利用分子生物学、生物信息学等高新技术即可检测、分析出人们血液中是否有某种肿瘤物质，为临床上对肿瘤的筛查、诊断及疗效监测提供依据 （图5）。 图4. 结直肠癌 利用外周血进行液体活检（图片引自Buglyó, G.et al. Liquid Biopsy as a Source of Nucleic Acid Biomarkers in the Diagnosis and Management of Lynch Syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4284. ） 图5 乳腺癌利用外周血进行液体活检（图片引自 Addanki, S.; et al. Applications of Circulating Tumor Cells and Circulating Tumor DNA in Precision Oncology for Breast Cancers. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7843. ） 图6. 利用外周血进行液体活检流程 图片引自（Liu, S.;Wang, J. Current and Future Perspectives of Cell-Free DNA in Liquid Biopsy. Curr. Issues Mol. Biol. 2022, 44, 2695–2709.） 鉴于利用血液进行液体活检的巨大潜力，科学家们继续在该领域进行研究。哥伦比亚大学Alexander Wyatt博士及其研究团队于2022年7月20日在线发表在Nature期刊上发表了 一项新的研究（Cameron Herberts et al. Deep whole-genome ctDNA chronology of treatment-resistant prostate cancer. Nature, 2022 ），其开发出一种新的血液测试癌症的方法，可以前所未有地了解患者的癌症构成，有可能让医生更好地选择治疗方案，改善患者的预后。 Wyatt博士同时指出这项技术可以应用于其他类型的癌症，他们的研究团队正在部署 这种微创的、相对便宜的和高度可扩展的技术的大型临床试验。 目前，《循环肿瘤DNA（ctDNA）的NGS检测临床实践专家共识（2022年版）》已经在《中国癌症防治杂志》 2022年6月第14卷第3期发表，这表明其在癌症的临床诊疗中的巨大意义。由此可见，目前利用外周血进行非侵入性肿瘤液体活检离我们更近了，当然这离不开该领域科学家们的持续辛勤付出。