在2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员介绍了一项与核酸聚合物（NAP）相关的新进展。目前，全球正在开发的HBV-NAPs化合物只有Replicor公司的 REP2139/REP2165，REP2139是该公司主要HBV候选者。作用原理上，它们属于强效的乙肝表面抗原抑制剂候选药物，正在2期。

乙肝在研新药REP2139，在TDF+pegIFN后引入NAP，RNA呈单相下降

题为：在富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）+聚乙二醇干扰素α -2a (pegIFN) 双联疗法下，继续联合或不联合核酸聚合物（NAP）期间，血清HBVRNA动力学特征，发布在本届欧肝会上。研究人员介绍，血清HBVRNA（RNA）和乙肝病毒核心相关抗原（HBcrAg）是 cccDNA活性的标志物。

以往全球对 TDF+pegIFN双联疗法下，在联合与不联合 NAP 治疗期间的血清RNA反应知之甚少。开展本研究的目标是，表征在联合NAP时，即 TDF+pegIFN+NAP三联疗法或不联合NAP时，即 TDF+pegIFN 双联疗法下的RNA动力学。具体试验方法如下：

在 REP 401 研究中，共有 40 名慢性HBV受试者接受了为期48周的 NAP、pegIFN 和 TDF三联疗法。实验组中（n=20），是在 24周 TDF 使用后进行三联疗法（TDF+pegIFN+NAPs）。在上述实验组三联疗法之后，对照组中（n=20）分别开始为期 24周 TDF 单药疗法和 24周双联疗法（TDF + pegIFN）。每4周使用 Abbott RUO 检测一次RNA的水平 (LLOQ 1.65 log10 U/mL)。动力学模式的阈值定义为 3倍变化。

结果表明，在对照组中（n=20）的双联疗法下（TDF + pegIFN），有10名受试者经历了RNA水平升高，随后有6名的RNA出现了更高的升幅，有4名出现短暂升高后下降。在对照组的双联疗法中引入 NAP 后（即TDF+pegIFN+NAPs），上述这6名RNA水平继续升高的受试者，RNA随后出现单相下降。

而在实验组（n=20）的三联疗法下，有11名（55%）受试者的RNA水平出现了短暂升高。RNA耀斑时间与ALT耀斑时间显著相关（p<0.02）。

综上所述，研究人员给出结论是：在 TDF + pegIFN 的双联疗法下，诱导血清HBVRNA水平短暂升高，这种短暂升高在引入核酸聚合物（NAP）后可自行消退。血清HBVRNA升高与ALT耀斑的相关性表明，在溶细胞清除乙肝病毒感染的肝细胞后，会释放含有HBVRNA病毒样颗粒。pegIFN 或 NAP 导致 RNA水平升高的机制可能并不表明 cccDNA活性的增加，需要进一步研究。

小番健康结语：在本届欧肝会上，与核酸聚合物相关的在研乙肝新药进展只有这一篇。基于该靶点的乙肝候选药物是Replicor公司的 REP 2139/REP 2165，该公司的主要候选者是 REP2139，正在2期。

以往认为，血清HBVRNA与乙肝核心抗原是cccDNA活性标志物。因此，在本研究中，研究人员重在通过试验来深入了解 TDF+pegIFN 双联疗法在联用或不联用NAP期间，对血清HBVRNA的反应。结果发现，上述双联疗法会导致10名（50%）受试者的RNA水平升高，其中有6名的RNA还会进一步升高，当在双联疗法的对照组中添加核酸聚合物后，即三联疗法，这6名受试者的RNA均出现了单相下降。

大意可归纳为：本研究中的对照组（TDF + pegIFN）会导致50%的受试者血清HBVRNA水平升高，其中，一部分受试者的RNA水平还会进一步升高，但当在 TDF + pegIFN基础上加入NAP后，RNA进一步升高的这些受试者出现了单相下降，而实验组（TDF+pegIFN+NAPs），一开始就使用了三联疗法，有55%的受试者出现了短暂的RNA升高。