本文来源：中华内科杂志, 2024,63(9) : 829-834. 本文作者：梁锦坚 刘海俊 戴冽 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是以中小血管坏死性炎症及外周循环出现ANCA为特征的一组疾病，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。AAV可累及多器官系统，若未予适当的治疗，可能导致脏器功能衰竭，甚至死亡，是最具破坏性和潜在致死性的自身免疫性炎症性疾病之一。在环磷酰胺使用前，GPA患者的平均生存期约5个月，少数病例不超过4周。2019年欧洲血管炎学会报道AAV患者长期肾脏预后不佳，13%的患者5年内进展为终末期肾病（ESRD），病死率为18.6%。亚洲AAV患者的ESRD发病率和病死率类似。AAV出现不良临床结局的风险较高，是风湿免疫科和肾科临床实践中较为棘手的疾病。 AAV原发病活动引起的损伤与治疗相关不良事件存在复杂的相互作用，降低AAV病死率和损害的主要措施包括早期诊断、迅速实施适当的免疫抑制治疗、防控治疗相关不良事件。目前AAV的治疗方案包括糖皮质激素（以下简称激素）联合免疫抑制剂。激素具有迅速控制炎症反应、减轻症状、降低脏器损害风险的作用，是AAV治疗的一线药物，但长期使用激素会增加骨质疏松、肌肉萎缩、高血压、糖尿病、感染等风险，尤其感染是影响AAV预后和死亡的重要因素。如何更精准地应用激素治疗AAV，在保证疗效的同时尽可能减少毒副作用是临床实践的难点。2021年美国风湿病学会（ACR）/血管炎基金会（Vasculitis Foundation，VF）、2022年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、2023年泛美风湿病联盟（PANLAR）、2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）先后出台或更新了AAV管理指南或推荐意见。其中PANLAR制订的AAV管理指南主要针对经济状况相对落后、新药可及性相对较差的拉美地区，该地区的AAV治疗以激素联合环磷酰胺为主，与我国大部分地区的治疗情况类似。由于EGPA属罕见病，其临床特点和治疗与GPA/MPA有所区别，因此，现主要阐述激素治疗GPA/MPA的进展及趋势。 一、 激素治疗AAV的毒副作用及评估 1.激素会增加感染风险，而感染是AAV患者的主要死亡原因之一。 自20世纪70年代，大剂量激素（泼尼松 1 mg·kg-1·d-1，不超过80 mg/d）联合环磷酰胺方案用于GPA诱导缓解以来，AAV患者的5年生存率已达到80%，但AAV患者的病死率仍是年龄和性别匹配的普通人群的2.6倍，其中感染、心血管疾病和恶性肿瘤是随访期间最常见的死亡原因，确诊第一年的死亡病例50%死于感染。我国AAV疾病谱以MPA常见，继发感染是AAV诊断后第一年死亡的主要原因及独立预测因子。 随着治疗手段增多，越来越多的GPA/MPA患者住院及死亡是在非活动性血管炎的情况下发生，其中感染是最常见的原因。目前严重活动性AAV的标准诱导缓解方案是激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗。早年诱导缓解主要采用激素联合较高剂量的环磷酰胺（口服2 mg·kg-1·d-1，3个月；或静脉15 mg/kg，6个月内10个周期），发现会增加中性粒细胞减少的风险，并有增加死亡风险和因感染入院的趋势。此后激素联合利妥昔单抗方案的应用逐渐增多，但并未降低AAV患者的感染率，因此激素与感染风险之间的关系不容忽视。另有文献报道，AAV继发感染的预测因素包括肺肾受累、高龄、低丙种球蛋白血症等。有肺肾等重要脏器受累的患者，诱导期往往需要更高剂量的激素。低丙种球蛋白血症的风险不仅与利妥昔单抗直接相关，亦随年龄和激素剂量的增加而增加。一项纳入108例GPA/MPA患者的回顾性队列研究显示，57例患者发生了108例次严重感染，以肺部感染最常见；与无感染的患者比，感染患者接受静脉甲泼尼龙（intravenous methylprednisolone，IVMP）冲击治疗的频率更高。德国一项纳入两个血管炎中心130例AAV患者的回顾性研究显示，激素维持剂量>泼尼松7.5 mg/d与更严重的感染并发症相关，导致感染死亡的频率增加，但更高的激素维持剂量并不能延长复发时间、改善肾脏预后及生存率。因此，尽可能地减少激素使用、降低感染风险是近年AAV治疗普遍认同的策略。 2.激素毒性评估——糖皮质激素毒性指数（glucocorticoid toxicity index，GTI）。 大部分AAV患者需要接受长期、高累积剂量的激素治疗以控制病情，因此临床应重视激素毒性的评估与监测。血管炎损伤指数（vasculitis damage index，VDI）是一项标准化的监测血管炎器官损伤及治疗药物毒性相关损伤的指标，VDI≥5为血管炎严重损害。1995—2004年欧洲血管炎研究组（EUVAS）进行4项多中心随机对照试验，纳入535例新诊断的GPA/MPA患者，分析死亡、复发、累积激素使用情况、VDI等，结果显示，AAV患者使用激素的持续时间与血管炎严重损害（VDI≥5）相关（每使用激素12个月OR增加1.26，P=0.022）。GTI是2017年由国际亚专科医师专家小组提出的一项专门评估激素毒性的工具，包括11个领域（体重指数、糖耐量、血压、血脂、骨密度、类固醇肌病、皮肤毒性、神经毒性、感染、内分泌、骨骼肌肉、消化道及眼损害）、23个条目，采用多准则决策分析（multicriteria decision analysis，MCDA）为每个条目分配了相对权重，其中感染Ⅲ级及以上的权重（93分）最高。 近年AAV的多项临床研究采用GTI定量评估激素治疗的毒副作用，并描述其在不同时间间隔的发生率。阿伐可泮（avacopan）治疗AAV的 Ⅲ期临床试验研究（ADVOCATE研究）采用GTI累积恶化评分（GTI cumulative worsening score，GTI-CWS；评分0~410分）和GTI总体改善评分（GTI aggregate improvement score，GTI-AIS；评分-317~410分）评估激素毒性，评分越高代表激素毒性越明显。 二、 近年国际AAV指南关于激素治疗的更新要点 1.对严重活动的GPA/MPA患者，诱导缓解期推荐新的激素快速减量方案。 活动性GPA/MPA患者的治疗应首先判断病情严重程度，再制订相应的治疗方案。2021年ACR/VF制订的AAV管理指南将严重AAV定义为严重器官损害表现，甚至危及生命的血管炎，如肺泡出血、肾小球肾炎、中枢神经系统血管炎、多发性单神经炎、心脏受累、肠系膜缺血、肢体/手指缺血等。2016年EULAR/欧洲肾病协会-欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）建议，新发的危及器官或生命的AAV患者诱导缓解期的激素方案：IVMP冲击后，口服泼尼松 1 mg·kg-1·d-1两周，后每周减5 mg/d，19周后泼尼松平均剂量为10 mg/d，21周后泼尼松平均剂量为7.5 mg/d。鉴于感染最常发生于AAV治疗的前6个月，正是激素剂量最高的阶段，且感染风险增加呈剂量依赖性，因此血浆置换和激素治疗严重AAV研究（PEXIVAS研究）提出，新发的严重GPA/MPA患者[估算肾小球滤过率（eGFR）<50 1 ml·min-1·1.73 m-2或伴弥漫性肺泡出血（dah）]诱导缓解期更快的激素减量方案：ivmp冲击1~3 g后，第1周序贯口服泼尼松 mg·kg-1·d-1，第2周减至0.5 mg·kg-1·d-1，至第16周逐步减至5 mg d。该激素快速减量方案与2016年eular era-edta制订的aav管理建议的常规激素减量方案比，在治疗的前6个月激素累积量减少超过40%，第1年严重感染减少了30%，而疗效无明显差异（主要终点指标死亡+esrd发生率分别为27.9% 比 25.5%）。因此，2021年acr vf、2022年eular、2023年panlar、2024年kdigo制订的aav管理指南或推荐意见均推荐，严重活动性gpa mpa患者诱导期采用基于pexivas研究的激素快速减量方案。 值得注意的是，pexivas研究的激素快速减量方案是在ivmp冲击治疗后序贯口服大剂量激素时采取的减量策略，对未使用ivmp冲击而直接口服大剂量激素诱导治疗的gpa mpa患者，该快速减量方案的疗效与安全性是否优于传统两周激素减量方案，尚有待进一步的循证医学证据。 2.尽可能减少激素累积剂量，维持期尽可能减停激素。 激素的毒副作用与累积剂量有关，因此在病情允许的情况下，尽可能地减少激素的累积剂量。2009年eular制订的原发性中小血管炎管理建议推荐，诱导期激素逐渐减至泼尼松10 d维持。2016年eular era-edta制订的aav管理建议推荐，泼尼松减至7.5 d维持。2021年acr vf制订的aav管理指南、2022年eular更新的aav管理建议推荐，泼尼松减至更低5 d维持。2023年panlar制订的aav管理指南提出，对实现缓解的gpa mpa患者，条件推荐不要无限期地使用低剂量激素。2024年kdigo制订的aav管理临床实践指南建议，泼尼松5~7.5 d持续两年后，以每两个月1 mg速度缓慢减量。维持期降低激素维持剂量、尽可能减少激素累积剂量，是近年aav管理指南或推荐意见的一致方向。 3.使用大剂量激素治疗的gpa mpa患者，应使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫病。 预防感染是aav治疗的重要环节，包括积极防控感染风险因素（如低丙种球蛋白血症患者及时补充丙种球蛋白）、减少激素用量、疫苗接种及使用抗生素主动预防等。2021年acr vf制订的aav管理指南有条件推荐，接受环磷酰胺或利妥昔单抗治疗的患者应预防肺孢子虫病，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯联合使用激素≥泼尼松20 d的患者亦应考虑预防。2022年eular更新的aav管理建议推荐，接受利妥昔单抗、环磷酰胺和 或大剂量激素（泼尼松>30 mg/d，疗程≥4周）治疗的AAV患者，使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶960 mg 隔日一次或480 mg 每日一次预防肺孢子虫病。该建议主要基于一项对192例接受利妥昔单抗治疗的AAV患者的研究，结果显示，预防性使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶与较低的严重感染率有关（HR=0.30，95%CI 0.13~0.69）。磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防感染的疗程应根据免疫抑制方案的强度及感染风险决定。2021年ACR/VF制订的AAV管理指南建议，使用环磷酰胺/利妥昔单抗治疗GPA/MPA期间、停止利妥昔单抗治疗6个月内，需要预防肺孢子虫病。2022年EULAR更新的AAV管理建议推荐，至少预防抗感染治疗至环磷酰胺停药3个月或利妥昔单抗停药6个月及B细胞重建后；对激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗以外的免疫抑制剂治疗的AAV患者，一旦激素剂量减少至泼尼松15 mg/d，可停止预防性抗感染治疗，但若存在其他危险因素，如肺部疾病或低丙种球蛋白血症，则应强烈考虑继续使用预防性抗感染治疗，直至达到泼尼松更低剂量。 三、 激素治疗AAV的未来趋势 1.对严重程度较低的活动性GPA/MPA采用低剂量激素诱导缓解。 近年各版AAV指南均将活动性AAV分为严重与非严重，推荐严重活动性GPA/MPA治疗，激素至少采用大剂量口服（泼尼松1 mg·kg-1· d-1），危及生命者需IVMP冲击，而对非严重的活动性GPA/MPA的诱导缓解期激素剂量未作出具体推荐。然而，目前各版AAV管理指南对AAV严重的定义比较宽泛，如根据2021年ACR/VF制订的AAV管理指南中严重AAV的定义，肾小球肾炎被列为严重器官损害，但若患者仅有镜下血尿，肾功能完全正常，此时亦要使用大剂量激素治疗吗？ 2022年EULAR更新的AAV管理建议的推荐意见中，引述了日本LoVAS研究结果，该研究纳入140例新发GPA/MPA患者（只有1例肾局限性血管炎），排除严重肾小球肾炎（eGFR<15 ml· min-1·1.73 m-2）或dah（吸氧>2 L/min），随机分为低剂量激素诱导组（泼尼松 0.5 mg· kg-1· d-1）或高剂量激素诱导组（泼尼松 1 mg· kg-1· d-1），两组均联合利妥昔单抗诱导缓解和维持缓解，且不予IVMP冲击，主要终点指标为6个月时的缓解率，结果显示，低剂量激素诱导组6个月缓解率不劣于高剂量激素诱导组（71.% 比69.2%），但严重不良事件发生率降低（18.8% 比36.9%），严重感染减少（7.2% 比20.0%），其6个月的激素累积量（1 318 mg）不足高剂量激素诱导组（4 151 mg）的1/3。至第24个月时，尽管低剂量激素诱导组的首次复发时间相对较早，但两组间的复发及病死率差异无统计学意义，而低剂量激素诱导组的严重不良事件显著降低。LoVAS研究提示，不是所有的严重活动性GPA/MPA均需大剂量激素治疗，器官损害的严重程度较低（如肾小球肾炎，eGFR>15 ml·min-1· 1.73 m-2）且未危及生命、无DAH者诱导缓解期可考虑泼尼松0.5 mg· kg-1· d-1联合利妥昔单抗。 2.活动性GPA/MPA采用无激素诱导及维持缓解方案的可能性。 阿伐可泮是一种选择性抑制补体C5a受体的口服小分子药物，可阻断促炎补体系统C5a激活导致的效应，包括阻断中性粒细胞趋化和激活。阿伐可泮治疗AAV的 Ⅲ期临床试验（ADVOCATE）通过比较阿伐可泮（30 mg 一日两次）与泼尼松组（60 mg/d，逐渐减至21周停用）分别联用利妥昔单抗或环磷酰胺（序贯硫唑嘌呤维持）治疗严重活动性GPA/MPA（新诊断或复发，eGFR>15 ml·min-1·1.73 m-2）的疗效与安全性，主要终点指标是第26周缓解率，探讨阿伐可泮替代激素减量方案的可能性。结果显示，阿伐可泮组第26周缓解率不劣于泼尼松组（72.3% 比70.1%），而第52周持续缓解率优于泼尼松组（65.7% 比54.9%）。进一步利妥昔单抗诱导的亚组分析亦显示，阿伐可泮组的第26周缓解率不劣于泼尼松组（77.6% 比75.7%），而在第52周持续缓解率（76.0% 比56.1%）、减少复发率（8.7% 比20.2%）、改善肾功能恢复、快速减少蛋白尿、减少激素毒性（GTI）均优于泼尼松组，提示阿伐可泮在GPA/MPA患者诱导及维持治疗中的地位及替代激素作用。尽管阿伐可泮组52周激素累积剂量为1 349 mg，相当于4 mg/d（泼尼松组激素累积剂量为3 655 mg，相当于12 mg/d），但仍展现了未来GPA/MPA的治疗进入无激素时代的可能性。 2022年EULAR更新的AAV管理指南推荐，阿伐可泮联合利妥昔单抗或环磷酰胺可用于GPA/MPA的诱导缓解治疗，作为大幅减用激素策略的一部分（证据类别1b，推荐强度B），推荐用于有激素相关不良反应和并发症发生，或有恶化风险，或有活动性肾小球肾炎和肾功能快速恶化的GPA/MPA患者。2022年加拿大血管炎研究网络（CanVasc）建议，新诊断或复发GPA/MPA患者采用阿伐可泮联合环磷酰胺或利妥昔单抗诱导缓解，并建议阿伐可泮使用后4周内快速停用激素，阿伐可泮作为诱导治疗的一部分可持续使用一年（证据类别1B，推荐强度B）。2024年KDIGO制订的AAV管理指南推荐意见表明，阿伐可泮可替代激素用于有肾脏受累的AAV的诱导缓解治疗，AAV可从阿伐可泮诱导治疗中尽可能获益，肾小球滤过率较低的患者可能获得明显改善。 四、 目前激素治疗GPA/MPA尚待解决的问题 1. IVMP冲击治疗的指征：目前各版AAV管理指南对IVMP冲击治疗活动性AAV的指征不够具体明确。2021年ACR/VF制订的AAV管理指南提出，对严重活动性GPA/MPA患者，IVMP冲击或大剂量口服激素均可作为初始治疗的一部分。由于无高质量的头对头研究比较两者间的疗效差异，且IVMP冲击治疗的感染发生率更高，因此2022年EULAR更新的AAV管理指南推荐建议，IVMP冲击仅限于治疗有严重器官损害、危及生命的GPA/MPA，特别是活动性肾脏受累、eGFR