在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），研究人员介绍了加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）研发的一种已终止乙肝创新药AB-836的最新科学研究进展。

AB-836是一种口服、泛基因型、衣壳组装调节剂（CAM-E），通过与HBV核心蛋白结合并加速衣壳组装来阻止HBV前基因组RNA（pgRNA）的封装。之前的体外分析显示，核心蛋白变体 T33N 和 I105T 对 AB-836 的敏感性降低，半最大效应浓度EC50差异倍数变化分别为 64.8 和 8.31。

在先前一项首次人体临床研究（AB-836-001）的数据显示，AB-836可使平均HBVDNA从基线大幅下降，分别为2.66 log10（F组，50mg）、3.04 log10（G组，100mg）和3.55 log10（H组，200mg），且治疗后病毒滴度未出现反弹。由于安全性问题，AB-836已经停止研发。本研究描述的是，HBV核心蛋白变体的流行情况及其对AB-836病毒学应答的影响。

从48名参加AB-836-001的受试者（每组AB-836与安慰剂的随机比例为10:2）的血浆中提取HBVDNA，这些受试者分别以50mg, 100mg或200mg的剂量使用AB-836，连续28天。提取的DNA样本经过HBV特异性PCR扩增，然后进行Illumina MiSeq新一代测序。使用基于细胞的体外系统测定了HBV核心蛋白变体的病毒适应性和对HBV抑制剂的敏感性，该系统通过定点突变技术将单点突变引入HBV复制质粒，然后转染到HepG2细胞中。

接受AB-836治疗的受试者均未出现治疗后病毒反弹。分析了位于AB-836结合位点及其附近的31个氨基酸位点频率>1%的HBV核心变异。从基线到第28天（治疗结束），未观察到核心变异体的富集。在Y38、I105、T109、T114、I116和Y118等氨基酸位点发现了频率较高的变异体；然而，在基线检测到核心变异体的受试者中，HBVDNA下降率并无差异。

在细胞培养中，HBV核心变异体L30F、T33N、T33Q、L37Q和I105T分别导致AB-836 EC50倍数变化为4.7、64.8、42.4、20.8和8.3。对包括Y38F/H、I105V、T109M/I/S、T114I、Y118F、Y132F 和 Y38F+T109S 双变异体在内的更多核心变异体进行的测试表明，这些变异体对AB-836的活性没有影响。

综上所述，研究人员给出该研究结论是，在接受28天AB-836治疗的受试者中，未观察到病毒突破或HBV核心蛋白耐药变体的富集。在Y38、I105、T109、T114 和 I116 等氨基酸位点，观察到多种核心蛋白变异出现的频率较高，这表明病毒在这些位点具有可塑性。

小番健康结语：AB-836是一种衣壳抑制剂，在2022年年中的1期临床试验中观察到新的安全信号，Arbutus因而决定在AB-836-001研究中额外对新的一批健康志愿者进行更长时间给药以澄清观察到这些安全信号，结果表明，有2名受试者接受AB-836超20天后出现低级别ALT升高，2022年11月，Arbutus决定基于发现这些额外安全信号，停止AB-836研发。

本届欧肝会中，研究人员描述的有关AB-836新进展指，在慢性乙型肝炎患者中使用衣壳抑制剂AB-836观察到乙型肝炎病毒核心蛋白变异图谱（即上述研究）。在EASL2023，Arbutus Bio带来的乙肝创新药相关新进展有两项，其中AB-729（RNAi）是Arbutus当前领先的在研阶段乙肝候选药物处于II期。