编者按：近日，“中华中医药学会肝胆病分会第二十五次全国中医肝胆病学术会议”在重庆顺利召开。会议邀请了国医大师、院士、全国名中医、国内知名名中医和中西医肝病名家作学术报告，聚焦中医肝病诊治领域的热点、难点问题，集中展示中医药治疗肝病的最新成果。会上，首都医科大学附属北京中医医院肝病科李丽教授作了题为《慢性乙型肝炎临床治愈最新进展》的报告，现将内容整理如下，以飨读者。
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临床治愈可显著降低肝细胞癌的发生和肝病相关死亡尽管近30年来全球范围内乙型肝炎病毒（HBV）感染发生率显著下降（4.51%），但2019年HBV相关慢性肝病导致的死亡人数比1990年增加了14.36%。HBV感染可显著增加肝细胞癌（HCC）发生风险，HBsAg携带者发生HCC的风险是未感染者的25~37倍，未接受抗病毒治疗和已接受抗病毒治疗的乙肝患者，5年HCC发生率分别为14.9%、10.7%，而HBsAg清除实现临床治愈后，HCC的发生率降低至0.6%~1.88%，肝硬化、肝脏失代偿及肝脏相关死亡的概率均显著降低。2022年《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称乙肝指南）建议，核苷（酸）类似物（NAs）治疗后HBV DNA＜定量检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg＜1500 IU/mL时（优势人群），结合患者意愿可考虑加用聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗，以追求临床治愈。实现功能性治愈已经成为国际共识。
NAs经治人群临床治愈研究进展我国学者自10余年前已开始NAs经治人群的临床治愈研究。Anchor A 研究由国家“十三五”项目支持（Han MF, et al. AASLD 2018; Abstract 29.），研究发现，基线HBsAg＜3000 IU/mL，HBV DNA＜1000 copies/mL的患者应用PEG-IFNα联合NAs治疗48周以上，其HBsAg清除率可达20%。New Switch研究是国内首个以HBsAg清除为终点的临床研究（Hu P, et al. J Clin Transl Hepatol. 2018;6:25-34.），基线HBsAg＜1500 IU/mL，PEG-IFNα联合治疗HBsAg清除率可达26.5%。临床治愈（珠峰）工程项目是迄今样本量最大的慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈真实世界研究，NAs经治慢乙肝患者基于PEG-IFNα治疗可显著提高HBsAg清除率至30%以上。研究亚组分析表明，基线HBsAg水平越低，治疗12周及24周HBsAg下降越快，临床治愈率越高。基线HBsAg≤200 IU/mL、PEG-IFNα联合治疗HBsAg清除率可达50%（图1）。
初始治疗无法实现HBsAg清除的慢乙肝患者，治疗后HBsAg显著下降，未来可探讨分阶段降低HBsAg水平，逐步实现临床治愈的可能性。
图1. “珠峰项目”不同基线HBsAg水平患者的48周HBsAg清除率 （源自讲者幻灯）
非活动性HBsAg携带状态（IHCs）临床治愈研究进展2019年版和2022年版乙肝指南中对于IHCs的定义有所不同，共同之处在于：HBsAg小于1000 IU/mL，ALT正常，HBeAg阴性、HBeAb阳性，HBcAb阳性；肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化。不同之处在于2019年版IHCs包含了HBV DNA＜2000 IU/mL的人群。当前关于IHCs患者临床治愈的研究包括部分HBV DNA阳性患者。我国台湾一项研究对1932例IHCs进行平均13.1年的随访，发现IHCs的肝癌发生和肝病相关死亡风险分别是健康人群的4.6倍和2.1倍。
基于PEG-IFNα治疗IHCs优势人群临床治愈率总体较高。一项荟萃分析（Song A,et al. Front Immunol, 2021,12:779347）检索2000年1月至2021年8月期间发表的关于IHCs的HBsAg清除的文章，包括随机对照试验和前瞻性或回顾性队列研究，并且研究中有超过20例IHCs基于PEG-IFNα治疗、NAs治疗或未治疗后有HBsAg清除数据。分析标准：IHCs为HBsAg（+）＞6个月、HBsAg＜1500 IU/mL、HBeAg（-）、HBeAb（+）或（-）、HBcAb（+）、HBV DNA＜2000 IU/mL、ALT正常、超声或扫描无肝硬化。治疗组接受PEG-IFNα治疗，对照组接受NA治疗或未治疗。PEG-IFNα治疗48周后总体HBsAg清除率为47% (95% CI: 31%~64%)。基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高，甚至可达90%以上（图2）。
图2. 基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高，甚至可达90%以上 （源自讲者幻灯）
免疫耐受期、不确定期乙肝患者临床治愈研究进展2022年版乙肝指南对慢性HBV感染自然病程分期的“免疫耐受期（IT）”更名为“HBeAg阳性慢性HBV感染”，HBsAg、HBV DNA载量高而ALT正常；HBeAg阴性不确定期（IP）是指HBsAg定量大于IHCs标准、ALT正常的患者。两类人群均不被认为是临床治愈的优势人群。由云南省第一人民医院牵头的“启航”项目多中心队列研究中，评价了不同抗病毒方案对IT和IP患者的疗效。
研究一的研究对象为年龄在18~60岁、初治、IT患者，主要终点为治疗结束时的HBeAg清除率、qHBsAg＜3000 IU/mL的患者比例。48周治疗结束时，联合治疗组46.58%的患者达到HBsAg＜3000 IU/mL，4.11%达到HBsAg清除。
研究二的研究对象为年龄在18~60岁、HBeAg阴性、qHBsAg＞3000 IU/mL、ALT正常（IP）的初治慢乙肝患者，主要终点为治疗结束时达qHBsAg＜1500 IU/mL的患者比例。治疗结束时，联合治疗组55.06%的患者实现HBsAg＜1500 IU/mL，4.49%实现HBsAg清除。
亚组分析显示，与治疗结束时HBsAg≥1500 IU/mL的患者相比，HBsAg＜1500 IU/mL的患者在第12周及24周的平均ALT水平更高（P12周=0.04；P24周=0.002）；第12周及24周ALT＞2 倍基线水平的患者在治疗结束时实现HBsAg＜1500 IU/mL的患者比例更高，分别为97.96%和73.47%。
IT、IP乙肝患者经过治疗可以使HBsAg下降，未来有可能通过分段治疗实现治愈。
慢乙肝中西医结合临床治愈研究进展近年来关于慢性乙型肝炎的中西医结合治疗研究较少，中医药治疗主要集中在补肾健脾、补肾解毒、扶正化瘀等治法促进CHB患者HBsAg和HBeAg水平减低、改善肝功能、逆转肝纤维化及减轻PEG-IFNα不良反应的作用等方面（图3）。目前尚缺乏设计严谨、以临床治愈为终点的循证研究，未来有必要开展相关研究，发挥中医药在乙肝临床治愈中减毒增效作用。
图3. 中医药联合干扰素治疗CHB相关研究 （源自讲者幻灯）
