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朋友们，从现在开始，我们抗炎的理由又多了一个。
今天，由杜克-新加坡国立大学医学院Stuart A. Cook和Anissa A. Widjaja领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表一项重磅研究成果。
他们发现，促炎因子IL-11是影响哺乳动物健康寿命和寿命的关键因子。随着年龄的增长，IL-11的水平会逐渐增加，而敲除编码IL-11的基因或抑制IL-11的活性，可以将小鼠的中位寿命延长25%[1]。
除此之外，抑制IL-11的活性还可以逆转多种器官的组织纤维化，增加肌肉质量和棕色脂肪含量，降低血脂水平和癌症发生率，改善肝脏/葡萄糖代谢状况和虚弱评分等[1]。简单来说，抑制IL-11可以全面缓解衰老。
▲ 论文首页截图
说起来，Cook团队发现IL-11与衰老之间的关系，其实是个意外。
Stuart A. Cook是一名心脏病学专家，心血管纤维化是他的重要研究方向。2017年，Cook团队取得重大突破，他们通过大规模筛选，终于找到了心血管纤维化的关键因子——促炎的IL-11[2]。这项研究成果也发表在《自然》杂志上，Anissa A. Widjaja当时也是并列第一作者。
这一发现让Widjaja对IL-11产生了浓厚的兴趣，因此她在好奇心的驱使之下，检测了实验室另一批组织样本的IL-11水平；在分析数据时，Widjaja注意到IL-11的水平随着年龄的增长而增加[3]。显然，IL-11似乎与年龄或者说衰老程度有关。这一发现让Widjaja喜出望外，也促使她开启了这项长达7年的研究。
▲ 论文共同第一作者和共同通讯作者Anissa A. Widjaja
（图源：Duke-NUS Medical School）
在开始研究之前，Widjaja先提出了一个假设：促炎因子IL-11可能会促进与年龄相关的疾病，并与寿命缩短有关。
在研究的一开始，她们先检测了小鼠肝脏、内脏性腺白色脂肪组织（vWAT）和骨骼肌（腓肠肌）中IL-11的表达情况，发现IL-11在三个组织中的表达均随年龄的增长而逐渐增加。
▲ IL-11的表达水平与年龄之间的关系
随后，她们基于野生小鼠和IL-11受体缺失小鼠（Il11ra1-/-）模型，探索了IL-11信号通路与衰老之间的关系。
很显然，在野生型老龄小鼠（110周）组织中，经典衰老标志物p16和p21的水平升高，磷酸化的p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K、p-S6RP和p-LKB1等增加，以及p-AMPK减少。相比之下，上述衰老标志物和蛋白的磷酸化水平，在老龄IL-11受体缺失小鼠和年轻野生型小鼠（10周）之间相似。
不难看出，IL-11受体缺失小鼠即使在进入老龄阶段之后，状态还是偏向于年轻小鼠。
▲ 衰老相关标志物差异
在IL-11受体缺失小鼠的身上，Widjaja和她的同事还观察到了体重下降，肌肉增加，vWAT减少，肝脏甘油三酯水平较低、促炎症基因和脂肪酸合成基因表达下降，肝脏和腓肠肌的端粒长度更长、线粒体DNA（mtDNA）拷贝数更多等特征。
以上结果说明，至少在小鼠身上，IL-11这个促炎因子与衰老密切相关；而阻断IL-11这条通路，可以改善老年小鼠的代谢和衰老标志物。
那么在人细胞中，IL-11是不是也有类似的效果呢？
Widjaja开始用IL-11处理人成纤维细胞或肝细胞，并观察到衰老相关的标志物增加、与衰老相关的分泌表型因子数量也增加，而且这些因子大多受IL-11信号调控。基于抗IL-11受体（IL11RA）抗体（X209）的研究也发现，上述变化都是依赖于IL-11的。
这说明，人体内IL-11也会诱导衰老。
▲ IL-11与人细胞衰老之间的关系
在研究的最后，Widjaja和她的同事用两种方法测试了阻断IL-11信号对衰老的影响。一种是直接敲除小鼠体内编码IL-11的基因，构建Il11-/-小鼠模型；另一种是用抗IL-11抗体X203处理。
基于Il11-/-小鼠模型的研究结果与前面Il11ra1-/-小鼠模型基本类似，我们这里就不做过多介绍了，感兴趣的朋友，可以去看看原文（论文是开源的，免费看）。
咱们重点来看看抗IL-11抗体X203处理的结果，毕竟这个更有转化到临床的希望。X203处理组的小鼠在75周龄的时候开始接受治疗，连续治疗25周，在小鼠长到100周的时候比较差异。
与对照组小鼠相比，X203治疗组小鼠体重逐渐减轻，脂肪量减少，葡萄糖代谢改善，虚弱评分没有恶化，肌肉强度增强，血清胆固醇、甘油三酯和IL-6水平下降，肝损伤指标、肝甘油三酯含量和肝脏质量指数有所改善或下降，肌肉质量增加，白色脂肪减少，棕色脂肪增加，各器官的组织纤维化发生了逆转。
▲ 抗IL-11抗体治疗带来的一系列变化
最后，咱们再来看看最重要的结果，阻断IL-11信号通路对小鼠寿命的影响。
敲除IL-11编码基因小鼠的结果，我们就不看了，单看抗IL-11抗体X203处理的数据。
如果不区分性别的的话，接受抗IL-11抗体治疗的小鼠寿命明显更长（中位寿命：对照组，120.9周；X203，155.6周），延长了28.7%。分开来看的话，雌性小鼠的寿命延长了25%（中位数寿命：对照组，117.1周；X203，146.4周）；雄性小鼠的寿命延长了22.5%（中位数寿命：对照组，130.3周；X203，159.6周）。
抗IL-11抗体的延寿效果
值得注意的是，在这些小鼠们死亡之后，Widjaja和她的同事还解剖了所有的小鼠，发现接受抗IL-11抗体治疗的小鼠癌症发生率也显著下降（61.1% vs 15.8%，P=0.0013）。
总的来说，Stuart A. Cook和Anissa A. Widjaja团队的这项研究成果，首次证实IL-11在哺乳动物的衰老过程中发挥这重要的作用，阻断IL-11信号通路，可以全面缓解衰老及相关表型，并将小鼠的中位寿命延长20%以上。
据了解，抗IL-11抗体目前正处于临床研究阶段，用于治疗纤维性炎症相关的疾病。或许，基于这些临床研究数据，可以一窥抗IL-11抗体的抗衰效果。
参考文献：
[1].Widjaja, A.A., Lim, WW., Viswanathan, S. et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07701-9
[2].Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, et al. IL-11 is a crucial determinant of cardiovascular fibrosis. Nature. 2017;552(7683):110-115. doi:10.1038/nature24676
[3].https://www.duke-nus.edu.sg/allnews/duke-nus-breakthrough-advances-quest-to-slow-ageing
本文作者丨BioTalker
