本文来源：中华老年医学杂志, 2024,43(1) : 77-81. 本文作者：李悦芃 董娟 张任飞 陈璐 邱蕾 肌肉骨骼均减少，或称肌肉骨骼老化，会导致机体平衡力降低，增加跌倒、骨折风险，进而加剧老年人的致残率和致死率。2009年Binkley等首次提出"肌少—骨质疏松症"(osteosarcopenia)的概念。目前，老年人骨折防治重点主要聚焦于骨骼或增加骨量，但忽略了骨骼和肌肉的交互关系及其共同的调控网络。只有将骨骼和肌肉作为共同的治疗靶点，同时防治骨质疏松症和肌少症，才能真正切实地防止跌倒和骨折的发生，提高生活质量、改善生存预后。本文主要针对骨质疏松—肌少症的发病机制、诊断标准、干预措施等进行综述。 一、肌少—骨质疏松症的发病机制 1．遗传因素： 遗传因素决定了人体的峰值骨量。峰值骨量越低，发生骨质疏松症的风险越高。同时，研究表明遗传因素也在一定程度上影响肌肉力量。多种基因与肌肉萎缩、骨量流失相关，包括氨基乙酸-N-乙酰转移酶(GLYAT)、α-辅肌动蛋白3(α-actinin 3)、甲基转移酶样21C(METTL21C)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α抗原(PGC-1α)、肌细胞增强因子2(MEF-2C)等基因。近年来，全基因组关联研究(GWAS)的相关Meta分析揭示了7个位点的单核苷酸多态性(SNPs)与瘦体重相关；并且发现有73个位点与瘦体重、握力、步速相关。另有研究表明握力与骨折风险相关，发现了16个与握力相关的位点，包含与骨骼肌纤维的结构和功能、神经元维持和信号转导等基因，如肌动蛋白γ1基因(ACTG1)、溶质运载蛋白家族8成员A1(SLC8A1)等。 2．机械力学作用： 研究证实骨骼与肌肉之间存在机械力学关系。骨骼对于肌肉的机械力学刺激十分敏感。肌肉收缩产生的机械调节作用可刺激成骨细胞，维持骨量并增加骨骼强度。老年人体力活动下降或因疾病状态(卧床、骨折等)导致这种机械刺激作用减弱，进而增加肌肉萎缩、骨量流失风险。 3．内分泌调节激素及旁分泌调控： 影响骨骼和肌肉的内分泌激素主要包括生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、维生素D、糖皮质激素(GC)、性激素等。睾酮通过骨细胞、成骨细胞上的雄激素受体抑制骨吸收，在维持骨骼肌肉含量中起到重要作用；雌激素作为肌纤维膜稳定剂不仅可以保护肌肉功能，还可以促进骨间充质干细胞分化为成骨细胞，从而维持骨骼形成及吸收的动态平衡。随着年龄增长，睾酮和雌激素水平下降，进而导致肌肉萎缩、骨量减少。并且，睾酮和雌激素通过其在脂肪细胞上的核受体，还可发挥调节脂肪代谢、胰岛素分泌的作用。GH主要通过肝脏分泌的IGF-1发挥作用，从而促进骨骼、肌肉的合成代谢，并且IGF-1可促进肌成细胞增殖、加强肌纤维整合生成。而随着对骨骼肌肉系统研究的深入，逐渐认识到骨骼和肌肉组织本身即具有分泌功能。骨骼系统可分泌多种骨源性因子，包括骨钙素(OCN)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)、核因子κB受体激活蛋白配体(RANKL)、骨硬化蛋白(SOST)等。其中，由骨细胞分泌的SOST竞争性结合于低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5)可抑制成骨细胞分化，降低骨量；而体外试验研究表明SOST可刺激肌源性分化；由此认为SOST对于骨骼肌肉系统的生长代谢具有双重作用。另外，OCN可抑制骨生成，并可调节睾酮合成、影响肌肉含量。肌源性因子包括肌生成抑制蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、鸢尾素、FGF2、IL-15等。例如，肌生成抑制蛋白作为转化生成因子β家族的成员之一，可激活Smad和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、抑制肌肉生长，调节破骨细胞分化、降低骨形成速度。 4．骨骼、肌肉共同信号通路调节： Wnt/β-catenin信号通路可同时调节骨骼和肌肉生长代谢。Wnt配体可结合于LRP5/6受体，抑制β-catenin退化，调节成骨细胞表达。研究表明成骨细胞可通过活化受体酪氨酸激酶样孤儿罗体(ROR2)受体、分泌Wnt5a等途径促进破骨细胞分化，Wnt家族可调节Pax3/7、成肌细胞分化蛋白、肌源性因子5表达，这些因素在刺激、调节、促进肌细胞生成等过程中发挥了重要作用。核转录因子-κB(NF-κB)主要形式为p50和p65组成的二聚体。当人体暴露于外来刺激因素时，NF-κB-α将从p50/p65二聚体中分离出来，NF-κB被激活并进入细胞核，结合于DNA的特定部位从而调节细胞功能。研究认为，肌少症典型特征为肌成细胞分泌活化氧自由基增加，激活NF-κB信号通路，增加肌纤维S100钙结合蛋白B浓度，抑制肌细胞增殖分化为褐色脂肪细胞。另一研究显示青年人股内侧肌NF-κB数量约为老年人群的四分之一。另外，NF-κB的DNA可整合于核因子κB受体活化因子配体(RANKL)，从而诱导破骨细胞分化，影响骨量。其他影响肌肉、骨骼分化的信号通路还包括：IGF-1可激活MAPK/细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-磷酸激酶B(Akt)信号通路，加快肌肉、骨骼的合成代谢；JAK/STAT信号通路、Akt/FoxO信号通路以及PKB-mTOR信号通路等仍在进一步探索中。 二、肌少—骨质疏松症的危险因素及风险评估 应对老年肌少-骨质疏松症患者进行全面综合评估，包括完整的病史采集(应特别注重采集跌倒史)、危险因素判定、体格检查、功能测试以及个体化评估等。目前有大量用来评估骨质疏松症和肌少症危险因素及临床筛查的问卷或工具，但肌少—骨质疏松症尚缺乏针对性评估工具。 推荐临床采用以下方式进行肌少-骨质疏松症初步自我筛查：(1)欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)推荐采用SARC-F问卷评分量表进行肌少症自我筛查，主要依据肌肉力量、辅助行走、座椅起立、爬楼梯能力、跌倒史等测试项目进行评分。SARC-F总分为0～10分，评分≥4分即为阳性。(2)对于骨质疏松症危险因素评估可采用国际骨质疏松基金会(IOF)骨质疏松风险1 min测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)，作为疾病风险的初筛工具。世界卫生组织(WHO)推荐采用骨折风险预测工具(FRAX)评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折(椎体、前臂、髋部或肩部)的概率。 其次，全面细致的体格检查对于评估肌少-骨质疏松症是极其重要的，这不仅可用以发现可逆的危险因素，还可用以评估肌肉力量和机体功能状态。评估肌少症主要采用以下方法：(1)评估肌肉力量：握力测试或椅立测试。(2)评估肌肉质量：可采用生物电阻抗分析法(BIA)或双能X线吸收测量仪(DXA)。(3)评估整体功能及严重程度：主要采用体能测试，包括6 m步行速度、简易躯体功能量表(SPPB)、400 m步行测试等。另一方面，骨密度测量方法较多，目前常用的有DXA、定量计算机断层照相术(QCT)、外周QCT(pQCT)和定量超声(QUS)等。目前公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测定的结果。 三、肌少-骨质疏松症防治 肌少-骨质疏松症的治疗主要为非药物治疗，即运动疗法和营养支持。目前尚无以肌少-骨质疏松症为适应证的药物，临床试验开发的几种药物可能起到预防或治疗肌少-骨质疏松症的作用。 1．非药物治疗： 运动可以改善机体敏捷性、力量、姿势和平衡等，增加骨密度，减少跌倒风险，同时运动也是获得和保持肌肉质量和肌肉力量最有效的方法之一。目前各个指南或共识均将运动疗法作为肌少-骨质疏松症防治的首要手段。运动应遵循长期规律、循序渐进的原则，同时应避免潜在创伤等风险事件。适合的运动主要包括负重运动、抗阻运动以及重量训练。 2．营养支持： 大多数肌少-骨质疏松症患者存在热量、蛋白质等营养物质摄入不足，多个指南建议在日常生活中要保持平衡膳食和充足营养(蛋白质、钙、维生素D)。骨骼肌肌量的维持主要依赖于肌蛋白合成代谢与分解代谢之间的动态平衡。老年人蛋白质每日平均摄入量至少需达到1.0～1.2 g/kg，对于正在进行耐力或阻力运动的人群蛋白质摄入量需≥1.2 g/kg。同时需考虑蛋白质来源，优质蛋白质主要包括动物蛋白、乳清蛋白，生物利用度较高、更易消化吸收，并能提高蛋白质合成效率。与此同时，充足的钙及维生素D摄入对获得理想峰值骨量、减慢骨量流失、改善骨骼矿化有益，也可在一定程度上改善肌肉力量。2013版中国居民膳食营养素参考摄入量建议成人每日钙推荐摄入量为800 mg(元素钙)，50岁及以上人群每日钙摄入量为1 000～1 200 mg；维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800～1 200 U/d。 此外，适当日晒、戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡或碳酸饮料等健康生活方式，亦有助于预防和治疗肌少-骨质疏松症。 3．药物治疗： 目前国家食品药物监督管理局(CFDA)批准的抗骨质疏松症药物主要包括骨吸收抑制剂(双膦酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂)，骨吸收促进剂(骨形成促进剂)及其他机制类药物(活性维生素D、维生素K2类、锶盐)等。然而，目前尚无治疗肌少-骨质疏松症的特效药物。已知的治疗药物可能有一定疗效。(1)抗RANKL单克隆抗体：狄诺塞麦(denosumab)是人源性抗RANKL单克隆抗体，通过抑制RANKL与破骨细胞表面的RANK结合，抑制破骨细胞分化，从而抑制骨吸收、增加骨密度。是已经批准的可用于治疗骨质疏松症的药物。近期研究表明，与服用双膦酸盐药物相比，狄诺塞麦还可增加绝经后女性患者握力及瘦肉质量。另有研究表明狄诺塞麦可提高老年人平衡能力和整体身体机能，减少跌倒风险。由此，狄诺塞麦可能对肌少-骨质疏松症有一定效果，尚需进一步随机双盲对照试验研究证实。(2)生长激素类药物：生长激素可增加老年人肌肉量，但不增加肌肉强度。使用生长激素可能导致关节疼痛、软组织水肿、腕管综合征、高血糖、男性乳腺发育等不良反应。生长激素释放肽(ghrelin)能够增加摄食、刺激生长激素分泌，抑制炎症反应。卡莫瑞林为ghrelin受体激动剂，Ⅱ期临床研究表明其可增加健康老年人瘦体重及肌肉功能，但同时存在增加体重及空腹血糖风险。而新型ghrelin受体激动剂阿那莫林的Ⅱ期研究也正在进行中。(3)雄激素/选择性雄激素受体调节剂(SARMs)：雄激素可通过Wnt信号通路，增加肌肉质量、肌肉蛋白质合成，并降低泛素连接酶的表达，减少脂肪生成。补充睾酮激素可增加老年人肌肉质量、肌肉力量及爬楼梯能力，但存在液体潴留、心血管疾病风险等不良反应。SARMs是一类可注射使用或口服的合成代谢类固醇类药物，目前的在研药物主要包括诺龙(nandrolone)、MK-0773(TFM-4AS-1)、LGD-4033、GTx-024等，可增加肌纤维面积和肌肉质量，有可能改善躯体功能，其安全性和有效性尚需进一步研究。(4)肌生长抑制素(MSTN)抗体：MSTN是骨骼肌负调节因子，可抑制骨骼肌生长发育和卫星细胞产生，诱发肌萎缩。拜马单抗(Bimagramab)是一种抗肌生长抑制素激活素Ⅱ受体(ActR ⅡB)抗体，Ⅱ期临床试验研究表明其可增加肌少症患者的肌肉质量和肌肉力量，改善肌肉躯体功能。目前研究表明，肌生长抑制素抗体(MYO-029)和肌生长抑制素抗体(LY2495655)可增强肌肉质量，但可能会在增加荨麻疹、无菌性脑膜炎等不良反应风险。 本文编辑：于普林