编者按：乙肝病毒（HBV）感染治疗的核心在于长期有效抑制病毒复制，减轻肝损伤与纤维化，预防肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌（HCC）等并发症，提升患者生活质量并延长生存期。针对符合条件者，追求临床治愈。随着抗病毒药物研发与疾病认知的提升，慢乙肝（CHB）治疗策略趋于扩大化，指南逐步扩大抗病毒治疗适应证，覆盖更多患者群体。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》进一步放宽了治疗标准，使约94%的CHB患者符合治疗标准，接近“全治（treat all）”策略，以更好地满足当前治疗需求。在近期举行的2024年“世界肝炎日”宣传大会暨消除肝炎危害行动大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院王晖教授在主题报告中介绍了扩大CHB治疗的再思考与实践。

将＞30岁作为抗病毒治疗指标，有助于扩大抗病毒治疗人群。一项研究基于中国消除乙肝临床研究平台（CR-HepB）数据库，共纳入3640例未经治CHB患者，其中年龄30~59岁的患者占比最多（2502例，68.7%），其次是＜30岁（896例，24.6%）和≥60岁（242，6.6%）患者。相比2019年版指南标准，按2022年版《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》新增需抗病毒治疗患者1557例（42.8%），其中年龄＞30岁者1299例（83.4%），意味着将有更多的中青年患者可以早期启动抗病毒治疗[1]。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，对于处于免疫耐受（IT）期的儿童，是否需要治疗尚有不同意见[2]。调查发现，30岁以下还有较高比例的IT期患者，30岁以上IT期患者的比例越来越少[3]（图1）。

图1. 随着年龄＞30岁，抗病毒治疗有争议的IT期患者明显减少 （引自讲者幻灯）

研究显示，年龄是慢性HBV感染者出现肝脏炎症的独立危险因素[4]。在总人群中，＞30岁患者占比为78.97%，其中存在显著肝脏组织学病变者占51.5%；在IT期人群中，与＜30岁的患者相比，＞30岁的患者存在显著肝脏组织学病变的比例明显更高（32.4% vs. 43.2%，P=0.04），在非活动性HBsAg携带者（IHC）中亦如此（35.8% vs. 50%，P=0.03）[5]（图2）。

图2. ＞30岁的慢性HBV感染者，存在显著肝脏组织学病变的比例高 （引自讲者幻灯）

韩国队列研究显示，年龄是临床不良事件（包括HCC、移植和死亡）发生的独立危险因素[6]（图3）。

图3. 年龄是临床不良事件发生的独立危险因素 （引自讲者幻灯）

此外，中国卫生统计年度报告（1987—2017年）数据显示，在所有患肝病的人群中，年龄＞30岁的人群因肝病死亡的相对风险更高，从30岁开始，HCC发病率和死亡率显著升高[7,8]（图4）。

图4. ＞30岁人群病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡风险更高 （引自讲者幻灯）

在多个国际指南中，年龄均作为启动抗病毒治疗的独立考量因素[9-11]。欧洲肝脏研究学会（EASL）2017年版指南建议，HBeAg（+）的CHB患者，即HBV DNA水平升高且ALT持续正常，如果年龄＞30岁，无论肝脏组织学病变情况如何，都可启动抗病毒治疗。美国肝病学会（AASLD）2018年版指南建议，＞40岁、ALT＜2xULN、HBV DNA小于阈值（HBeAg阴性患者≤2 000 IU/mL，HBeAg阳性患者≤20 000 IU/mL）可启动抗病毒治疗；＞40岁、ALT正常、HBV DNA升高（＞106 IU/mL）且肝脏活检提示炎症/纤维化的人应进行抗病毒治疗。亚太肝病学会APASL 2019指南建议，HBV DNA＞2 000 IU/mL，ALT＜ULN，年龄＞30岁，应启动抗病毒治疗。

ALT 正常高值患者有较高比例存在肝脏显著组织学病变[12]，若不行肝活检，该人群极易被评估为无需接受治疗，降低启动 CHB 抗病毒治疗的 ALT 决策值有助于让这部分患者尽早接受治疗。

一项研究共纳入5018例CHB患者，其中男性62.81%[13]。根据中国最新指南，如果ALT阈值从50/40 U/L降至30/19 U/L（男性/女性），慢乙肝患者的总体应治率将从86.89%提高到93.74%；对于≤30岁且无HCC或肝硬化家族史的患者，如果ALT阈值从50/40 U/L降低至40 U/L、35/25 U/L和30/19 U/L，应治率将分别提高13.7%、36.5%和55.5%（图5）。此外，根据APRI和FIB-4评分，较低的ALT阈值与较低的肝纤维化负担相关。

图5. 降低ALT阈值可提高CHB总体应治率至90%以上 （引自讲者幻灯）

IT期和不确定期患者有较高的HBV相关肝脏疾病发生风险[14]。抗病毒治疗可降低不确定期CHB患者的HCC风险。一项研究发现，抗病毒治疗组患者5年、10年和15年累积HCC发病率分别为2.5%、3.9%和9.4%，未治疗组分别为2.7%、14.7%和19.1%（P=0.02）；在校正了年龄、性别、HBeAg、HBV DNA、ALT、糖尿病和血小板后，抗病毒治疗仍然是降低HCC风险的独立预测因子（HR=0.3，P=0.001）[15]（图6）。

图6. 抗病毒治疗可使不确定期CHB患者的HCC风险降低70% （引自讲者幻灯）

一项研究显示，“治疗所有18-80岁的HBsAg阳性患者且治疗覆盖率达80%”是最具有成本效益的最佳策略，尽早实施降低ALT阈值的扩大抗病毒治疗策略，可以减少HBV相关并发症和死亡，以达到HBV相关死亡率减少65%的全球目标[16]（图7）。

图7. 持续扩大治疗，助力清除乙肝 （引自讲者幻灯）

第一，扩大乙肝治疗是大势所趋。自2005年以来，指南逐步了扩大抗病毒治疗适应证，现今治疗策略为应治尽治。

第二，年龄＞30岁即可启动抗病毒治疗。2022年版中国慢乙肝指南推荐，年龄＞30岁作为启动抗病毒治疗的考量因素。此外，年龄增长与肝脏炎症、纤维化程度增加相关，是独立危险因素。

第三，进一步扩大治疗标准，助力清除乙肝。ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度、HCC发生相关，降低ALT阈值可提高CHB患者总体应治率。不确定期患者具有较高HBV相关疾病风险，抗病毒治疗可降低HCC风险。

参考文献：

1. 王皓, 单姗, 尤红, 等. 抗病毒治疗适应证变化对提高慢性乙型肝炎治疗率的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38（6）: 1269-1274.

2. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331

3. Yao K, Liu J, Wang J, et al. Distribution and clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone. J Viral Hepat. 2021 Jul;28（7）:1025-1033.

4. Huang C, et alA novel diagnostic algorithm to predict significant liver inflammation in chronic hepatitis B virus infection patients with detectable HBV DNA and persistently normal alanine transaminase. Sci Rep. 2018 Oct 18;8(1):15449.

5. Ren S, Wang W, Lu J, et al. Effect of the change in antiviral therapy indication on identifying significant liver injury among chronic hepatitis B virus infections in the grey zone. Front Immunol. 2022 Oct 27;13:1035923.

6. Choi GH, Kim GA, Choi J, et al. High risk of clinical events in untreated HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with high viral load and no significant ALT elevation. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Jul;50(2):215-226.

7. Sun Y, Chang J, Liu X, Liu C. Mortality trends of liver diseases in China over 30 years: APC analysis.. BMJ Open. 2019 Nov 10;9(11):e029793.

8. 庄辉. ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史？[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(02)：230-232.

9. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2):370-398.

10. Terrault NA, Lok A, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4):1560‑1599.

11. Gane EJ, Charlton MR, Mohamed R, et al. Asian consensus recommendations on optimizing the diagnosis and initiation of treatment of hepatitis B virus infection in resource-limited settings. J Viral Hepat. 2020 May;27(5):466-475.

12. Duan M, et al. Hepatol Int. 2021 Apr;15(2):318-327.

13. Wang H, Xu XQ, Shan S, et al. Impact of different ALT thresholds on the treatment eligibility of patients with CHB. APASL2024, Abstract (O-0201)

14. Warsop Z，Rakeover A，Yucuma D，et al. Progression of hepatitis B virus (HBV)-related liver disease in immune-tolerant, inactive, and grey zone phases: a systematic review and meta-analysis. EASL2024. Abstract (TOP-460-YI)

15. Huang DQ, Tran A, Yeh ML, et al. Antiviral therapy substantially reduces HCC risk in patients with chronic hepatitis B infection in the indeterminate phase. Hepatology. 2023 Nov 1;78(5):1558-1568.

16. Zhang S, Wang C, Liu B, et al. Cost-effectiveness of expanded antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection in China: an economic evaluation. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Mar 9;35:100738.