被称为「绝症」的肺动脉高压，终于有药物能治愈了？
当地时间 3 月 26 日，默沙东宣布旗下一款新药已被 FDA 批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH）。该药通过每三周一次固定皮下注射，可增加患者活动耐力，改变疾病进程，并且可以降低患肺动脉高压的风险临床恶化事件。
图源：默沙东
参与药物研发的一名研究员表示：「此次批准是一个重要的里程碑，因为它为医疗保健者提供了一种新途径的 PAH 治疗选择。」[1]
目前，该药在美国定价为 14000 美元（约合人民币 10 万元），全年费用约为 243,000 美元（约合人民币 175 万元）[2]。
首款可抑制血管重塑药物，有望逆转疾病进程肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡 [3]。
其中，以肺小动脉内膜增殖，中膜肥厚等改变使肺血管阻力和肺动脉压力增高引起的则归属于动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH；WHO 第 1 组）。而由于肺小动脉的这种变化难以逆转，目前尚无治愈的方法。现有的靶向药物治疗，例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 5 型抑制剂等药物，主要是通过不同途径达到舒张血管、降低肺动脉阻力的效果。
换句话说，现有的所有靶向药物只能舒张肺动脉，延缓血管进一步变窄或血管壁增厚的速度，改善患者症状，尽量提高患者的生存率。但仍然无法从根本上逆转 PAH。
而此次默沙东获批的药物 sotatercept（商品名 Winrevair），却能抑制血管重塑，有望逆转疾病进程。
近些年有研究证实转化生长因子 β（TGF-β）超家族成员可释放某种信号，使内皮细胞和平滑肌细胞增生，同时抑制凋亡，最终导致肺血管重塑 [4-6]。
而 sotatercept 是一款 first-in-class 的融合蛋白，可以抑制这种信号释放，减少内皮细胞和平滑肌细胞增生，促进凋亡，达到抑制肺血管重塑的效果。
Sotatercept 在肺动脉高压中的作用机制 图源：参考资料 7
在 II 期临床试验中，sotatercept 对于肺血管阻力的降低明显大于安慰剂。
对比传统的靶向治疗药物，sotatercept 的另一个优势在于，其给药方式为皮下注射，只需每三周进行一次注射。并且在后续治疗中，患者可脱离医生指导，自行在家完成药物注射 [2]。而现有的 PAH 靶向药物，仍需每日、长期服药。
该药物的使用说明（节选） 图源：参考资料 8
患者活动耐力显著提高，恶化或死亡风险降低 84%此次 FDA 的批准基于 sotatercept 的 III 期临床试验（STELLAR 试验），该结果于 2023 年 3 月 6 日发表于 NEJM [9]。
STELLAR 是一项多中心、随机、双盲临床试验，入组了 323 位 WHO 功能分级为 II-III 级的 PAH 患者（不包括与门脉疾病、血吸虫病、HIV 感染或肺静脉闭塞病）。所有患者在入组前至少接受了 90 天 PAH 的背景治疗（包括单药、双联或三联治疗），并在整个试验期间继续接受背景治疗。
入组患者按 1:1 的比例随机分配接受皮下注射 sotatercept 或安慰剂治疗 24 周。试验的主要终点是第 24 周 6 分钟步行距离相对于基线的变化，次要终点有 9 个，包括总体情况改善、肺血管阻力改变、WHO功能分级改善等。
第 24 周时，治疗组 6 分钟步行距离比基线平均增加 40.1m（95%CI，29.9～50.2），安慰剂组为 -1.4m（95%CI，-13.2～10.3）。
第 24 周 6 分钟步行距离的变化 图源：参考资料 9
与安慰剂组相比，治疗组的 8 个次要终点均有显著改善。其中，治疗组导致死亡或 PAH 临床恶化事件的发生率降低 84%（中位暴露持续时间 33.6 周；事件数量：9/163 vs 42/160，风险比=0.16；95%CI：0.08，0.35；p<0.001）。
主要和次要疗效终点在第 24 周相对于基线的变化 图源：参考资料 9
但需要注意的是，与安慰剂组相比，sotatercept 组的不良反应发生更频繁，包括鼻衄、头晕、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少和血压升高。且主要入组人群为白人，对于其他人种和其它类型 PAH 的适用性仍有待考量。
此外，由于此前的临床试验均是在 PAH 背景治疗的基础上进行。本次获批治疗后，是否仍需要配合其他靶向药物一同使用，目前尚未看到明确说明。
每瓶 10 万元，4 月底上市销售根据默沙东新闻稿，sotatercept 预计将于 4 月底在美国部分专业药房上市销售，目前透露的定价为每剂 14000 万美元（约合人民币 10 万元）；根据三周一剂的给药频率，预计全年费用约 243,000 美元（约合人民币 175 万元）。
图源：参考资料 2
尽管这并不代表个人最终需要支付的费用（具体将在与保险公司协商价格后确定），但该定价仍然远超于部分评估机构的预期。
一家来自波士顿的独立非营利组织，临床和经济评价研究所（ICER），曾于今年 1 月对该药物的临床疗效和价值进行评估。该机构认为，将患者的开销控制在每年 17,900 美元至 35,400 美元之间，才是一个与预期获得的临床效益相匹配的价格范围 [10]。
由于 PAH 患者运动能力会受到限制，患者本人缺乏基本劳动力，大部分的疾病负担会由家庭承担。因此，相关机构也希望默沙东可以采取合理定价，确保所有符合条件的患者都能获得并负担得起 sotatercept 治疗。
2021 年 10 月，默沙东曾以 115 亿美元收购生物制药公司 Acceleron Pharma 公司，获得其研发的关键疗法 sotatercept [11]。
作为首个针对 PAH 的激活素信号抑制剂疗法，此前，sotatercept 已获 FD 授予孤儿药和突破性治疗药物称号。默沙东认为，sotatercept 具有成为治疗 PAH 的基石性疗法的潜力。
本周顺利获批之际，默沙东次日股价涨幅达 4.96%，刷新历史新高。摩根大通股票分析师 Chris Schott 在 3 月 4 日的一份研究报告中预测，sotatercept 将在今年产生 4 亿美元的收入；到 2030 年，销售额可接近 50 亿美元。
但巨大的市场潜力面前，也并非默沙东一枝独秀。
毕竟，就在 FDA 批准 sotatercept 的前一天，强生公司的 Opsynvi 单片剂组合疗法也被 FDA 批准用于长期治疗 WHO 功能分级为 II-III 级的 PAH 成人患者 [12]。
致谢：本文由 山东大学齐鲁医院老年医学科呼吸副主任医师 许霞 专业审核
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