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• 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局；
• 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效；
• 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。
“出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有6起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超4.82亿美元，总交易金额更是达到57.86亿美元。
布局者屈指可数
“我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。”
科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士
放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。BiME如何攻克实体瘤
科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。“髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。“我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。用数据说服安斯泰来
据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。
BiME机制图 图片来源｜科望医药官网
更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。“这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。“从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。”同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2247期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com