美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）等科学家在AASLD2022大会上，描述了一项乙肝药物发现研究进展，即非HAP I类衣壳组装调节剂具有不同的特征和不同的作用机制。

乙肝药物发现，非HAP I类衣壳组装调节剂，有别HAPs且更具研发潜力

Aligos科学家认为，当前乙肝病毒（HBV）的衣壳组装是治疗慢性乙肝（CHB）的一个有吸引力的靶点。I类衣壳组装调节剂（CAM1s），这类化合物已在CHB小鼠模型实验中证明，可诱导HBV核心蛋白（HBc）聚集，并持续减少乙肝表面抗原（HBsAg）的水平。

AASLD大会上描述了Aligos公司科学家开发的一种早期阶段乙肝新药ALG-005398数据，该候选药物也是全球首个非HAP CAM1化合物。在研究中，Aligos科学家介绍了两种不同于典型HAP谱系的CAM1谱系的特征，并探讨了它们与RG7907（之前介绍过，罗氏制药开发的一种研究阶段核心蛋白变构调节剂，也称RO7049389）等HAPs的区别。

Aligos科学家在HepG2.117细胞中，使用定量PCR法测定其对HBVDNA的抗病毒活性。使用电子显微镜（EM）和免疫荧光HBc染色（斑点）进行了进一步的特征分析。在AAV-HBV小鼠模型中，评估了体内抗病毒疗效。在HepG2.117细胞和HBc高表达细胞系中，研究了HBc依赖的CAM1诱导的细胞死亡（CCD）机制。

研究结果表明，在对非HAP CAM1化学类型进行深入分析过程中，Aligos公司科学家发现了两种不同的生物学特征，这也是与HAPs的区别，可将它们分为特征A和特征B来概括。其中，特征A的CAM1s化合物在电子显微镜中显示出比HAPs更小的HBc聚集尺寸，在免疫荧光染色中产生许多小斑点，并在斑点（HBc聚集）和HBVDNA抑制的EC50值之间有5-10倍的差距。

相反，特征B的CAM1s化合物显示出陡峭的HBVDNA抑制曲线，可见在电子显微镜中产生更大的聚集，在HBc染色中产生大而不规则斑点，且斑点和HBVDNA的EC50值几乎相同。相对于HAPs化合物，与其相反，上述特征A和特性B的化合物都缺乏与PML体的明确共定位。

此外，与HAPs相比，特征A的CAM1s化合物如ALG-006162具有独特的体内特征，其在AAV-HBV小鼠中具有类似的HBsAg降低效力，这种效力在治疗结束后持续，但缺乏明显的ALT一过性升高。后者的观察在体外得到了证实，与RG7907相比，A型CAM1s化合物在CCD试验中显示出高度分化的反应。

综上所述，Aligos公司等科学家得到结论是：非HAP CAM1s类化合物，比如ALG-005398和ALG-006162具有明显不同于已知HAP CAM1s化合物如RG7907的特征。它们在体内调降乙肝表面抗原水平的基本作用机制也有明显区别。由于经优化后的非HAP CAM1s具有合适的ADME/毒性特征谱，它们也代表了一类有吸引力的分子，可以作为潜在功能性治愈CHB方案的一部分进一步开发，提供了比HAPs更多的潜在优势！

小番健康结语：这是Aligos公司开发正在早期阶段的ALG-005398和ALG-006162，首次在国际科学会议上发布临床前药物发现最新数据。这些化合物和之前我们介绍的HBV衣壳组装调节剂中的HAP CAM1s不同，Aligos科学家也将它们称为非HAP CAM1化合物（非HAP I类衣壳组装调节剂）。这类化合物的药物开发潜力，似乎还要比HAPs更具研发前景。目前，这些化合物都处在临床前阶段，仅限科研用途。